Аутоиммунная гемолитическая анемия

Определение Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) Приобретенная форма гемолитической анемии, при которой аутоантитела связываются с мембранными антигенами эритроцитов, вызывая их разрушение Гемолиз Гемолиз запускает компенсаторную выработку эритроцитов, за счет повышения уровня эритропоэтина, однако этого ответа обычно недостаточно для восстановления нормального гемоглобина в крови и развивается анемия АИГА Идиопатическая Первичная Вторичная В зависимости от наличия основного заболевания или состояния, способствующего нарушению иммунной регуляции АИГА «Тепловая» «Холодовая» В зависимости от оптимальной температуры связывания антител Этиология и патогенез С этиологической точки зрения АИГА Идиопатическая 37 % Вторичная 63 % Является компонентом или характерным признаком основного заболевания, при котором имеются нарушения иммунной регуляции К таким заболеваниям у детей относят Аутоиммунные синдромы Врожденные дефекты иммунитета Инфекции Менее частые этиологические факторы Злокачественные новообразования Предыдущие переливания компонентов крови Трансплантация органов Особенно при использовании препарата такролимус с целью иммуносупрессии Лекарственные препараты Наиболее распространенные состояния, лежащие в основе АИГА у детей Тип АИГА Этиология «Тепловая» АИГА — Инфекции (ЭБВ, парвовирус, микоплазма, ЦМВ) — Врожденные дефекты иммунитета/синдромы иммунной дезрегуляции (ОВИН, АЛПС, КИН, с-м Ди-Джоджи, CTLA-4, LRBA, IPEX, STAT3-GOF, STAT1-GOF, WAS) — Посттрансплантационный период — Аутоиммунные заболевания (СКВ, гепатит, тиреоидит, АФС) — Гигантоклеточный гепатит с АИГА — Воспалительные заболевания кишечника «Холодовая» АИГА — Инфекции (микоплазма, вирусные инфекции) — Посттрансплантационный период Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ) Инфекции (аденовирус, вирусы гриппа, сифилис, ЦМВ, ЭБВ, VZV, корь, паротит, микоплазма, E. coli) Причина развития АИГА «Срыв» иммунологической толерантности к собственным антигенам Механизм этого процесса до сих пор не изучен АИГА является редким заболеванием, не исключено, что готовность к подобным нарушениям в какой-то мере обусловлена генетическими дефектами При АИГА, как и при многих других аутоагрессивных заболеваниях, имеет место подавление супрессорной функции T-лимфоцитов Способствует увеличению популяции B-лимфоцитов, образующих антитела против собственных структур Срыв толерантности происходит, когда она формируется в присутствии малых количеств антигена Толерантность, развившаяся после контакта с большим количеством антигена, практически не исчезает В качестве примера обычно приводят отсутствие аутоагрессии против антигенов системы AB0 Различные формы АИГА могут иметь в своей основе разные ведущие причины Выявление антилимфоцитарных антител и антилимфоцитотоксинов при различных аутоиммунных заболеваниях При B-клеточных опухолях аутоантитела — продукт опухолевого клона Деструкция эритроцитов связана с продукцией антител класса IgG, реже c IgA и IgM, также может участвовать комплемент Определяет патофизиологию и лечение АИГА Свойства аутоантител определяют особенности различных форм АИГА Неполные аутоагглютины вызывают агглютинацию эритроцитов только в водно-солевой среде Действие полных проявляется в любой среде Неполные тепловые антитела фиксированы на эритроцитах и взаимодействуют через Fc-фрагменты иммуноглобулинов с Fc-рецепторами макрофагов Теряется часть мембраны эритроцита Изменяется ее биофизическое состояние и прежде всего — свойства ионных каналов Приводит к образованию микросфероцитов и резкому ускорению разрушения (секвестрации) эритроцитов в селезенке, а иногда и в печени Холодовые агглютинины вызывают транзиторное склеивание эритроцитов на холоде Приводит к фиксации и активации комплемента на их поверхности с последующим повреждением мембраны Гемолизины активируют комплемент, повреждающий мембрану внутри сосудистого русла При этой форме АИГА инфекционный агент может Иметь сходство с антигенными структурами эритроцита На первом этапе несколько видоизменять их, что в дальнейшем приводит к аутосенсибилизации Лекарственные препараты могут вызывать АИГА как с нарушением иммунной регуляции, так и без нее Количество лекарственных препаратов, которые могут вызывать лекарственную иммунную гемолитическую анемию увеличилось за последние несколько десятилетий В настоящее время около 125 Преобладают три группы препаратов: 42% — противомикробные препараты системного действия 15% — противовоспалительные и противоревматические препараты 11% — противоопухолевые препараты Наиболее распространенной группой лекарственных средств, вызывающих АИГА Цефалоспорины, на долю которых приходится 70% случаев Механизмы и примеры лекарственно-индуцированной АИГА Механизм Пример Перестройка антигена (аутоантитела, не зависящие от лекарственного средства) Метилдопа Флударабин Оксалиплатин Гаптенизация (лекарственно-зависимые аутоантитела) Прочно связанные гаптены Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины Цефотетан 1 Слабо связанные гаптены Цефалоспорины второго, третьего поколения Пиперациллин + [Тазобактам] Адсорбция неиммунных белков (NIPA) Цефалоспорины первого поколения Ингибиторы бета-лактамаз (клавуланат, сульбактам, тазобактам) 1 – не зарегистрирован на территории Российской Федерации Три общих механизма, объясняющих развитие лекарственной АИГА: Перестройка антигена Препарат взаимодействует с определенным белком-мишенью на поверхности эритроцита, изменяя его первичную структуру В результате циркулирующие лимфоциты определяют данный белок чужеродным и вырабатывают против него антитела Эти антитела, в свою очередь, взаимодействуют с неизмененными копиями белка на поверхности эритроцитов приводя в последующем к разрушению эритроцитов Препарат не является частью антигенного эпитопа и не требуется для последующей выработки антител Прекращение приема препарата не гарантирует прекращение АИГА у этих пациентов Гаптенизация Гаптен — это небольшая молекула, которая сама по себе не является антигенной При присоединении к определенному белку-мишени повышает иммуногенность этого белка так, что циркулирующие лимфоциты будут считать его чужеродным Гаптен важный компонент антигенного эпитопа, в отличие от описанного выше механизма Механизм можно разделить на две разные категории: Стойкое ковалентное присоединение, классическим примером которого является бензилпенициллин, особенно при внутривенном введении больших доз После введения бензилпенициллина препарат прочно связывается резус-антигеном на поверхности эритроцита, приводит к образованию белкового комплекса Специфические аутоантитела IgG нацелены на данный гаптенизированный белковый комплекс, комплемент не активируется Учитывая включение в эпитоп препарата, аутоантитела реагируют только на гаптенизированные белки, прекращение приема препарата приводит к прекращению гемолиза При слабой связи препарата с поверхностными антигенами эритроцитов образуется эпитоп, который содержит как лекарственное средство, так и белок эритроцитов Аутоантитела реагируют на гаптенизированный белок, отдельное лекарственное средство Эти реакции, как правило, опосредованы IgM, сопровождаются активацией комплемента и внутрисосудистым гемолизом Адсорбция неиммунных белков (NIPA): В рамках этого механизма препарат вызывает морфологические изменения в структуре поверхностных белков эритроцитов Привлекает несколько белков плазмы неиммунологическим образом, включая IgG, альбумин, С3, фибриноген и другие Прикрепление поликлональных IgG к поверхности эритроцитов сокращает продолжительность их жизни и может вызывать опсонизацию-фагоцитоз, приводящий к внесосудистому гемолизу Как правило, при этом не происходит активации комплемента, антитела не присоединяются иммунологически, а скорее адсорбируются на поверхности эритроцитов Классические примеры препаратов, связанных данным механизмом Цефалоспорины первого поколения Ингибиторы бета-лактамаз Эпидемиология АИГА поражает Детское Взрослое население В детском возрасте заболевание встречается редко Данные литературы содержат информацию из небольших сериях, в основном основанных на лабораторных исследованиях и охватывающих очень небольшое количество центров Подсчитанная по данным Французского Когортного исследования ежегодная заболеваемость составляет примерно 0,81 на 100 000 человек в возрасте до 18 лет Наиболее распространенная форма АИГА у детей связана с «тепловыми» антителами, диагностируется более чем в половине случаев АИГА Точная распространенность АИГА в детском возрасте все еще неизвестна, но, вероятно, она увеличивается с возрастом, как и при большинстве аутоиммунных заболеваний МКБ D59.1 Другие аутоиммунные гемолитические анемии D59.8 Другие приобретенные гемолитические анемии D59.9 Приобретенная гемолитическая анемия неуточненная Классификация Классификация заболевания основана на термических свойствах антител и класса иммуноглобулинов Классически АИГА делится на типы: «Тепловой» «Холодовой» «Смешанный» «Тепловая» АИГА Наиболее распространенная форма иммунного гемолиза, на долю которой приходится 65-70 % случаев Характеризуется выработкой высоких концентраций аутоантител класса IgG В редких случаях обнаруживаются IgA и мономерные IgM Оптимальное взаимодействие антитело-антиген происходит при температуре 37°C Аутоантитела являются поликлональными и полиспецифичными Реагируют с несколькими антигенами эритроцитов Гемолиз при данном виде АИГА является внутриклеточным Эритроциты, покрытые «тепловыми» антителами, фагоцитируются макрофагами селезенки, несущими рецепторы Fcg Иногда макрофагами селезенки отщепляется только часть мембраны, в результате образуется сфероцит, при повторном прохождении через селезенку сфероцит разрушается Некоторые антитела обладают способностью активировать систему комплемента с образованием C3b компонента C3b-опсонизированные эритроциты подвергаются фагоцитозу печеночными макрофагами, несущими C3-рецепторы IgM очень эффективно активируют комплемент IgG1 и IgG3 также являются эффективными активаторами комплемента IgG2 и IgA – слабые активаторы комплемента IgG4 – вовсе не активирует комплемент В редких случаях активация комплемента может привести к образованию мембранно-атакующего комплекса C5b9 Приводит к внутрисосудистому гемолизу «Холодовая» АИГА Вызвана наличием антител класса IgM В зависимости от этиологии выделяют Первичную холодовую агглютининовую болезнь (ХАБ) Вторичный холодовой агглютининовый синдром (ХАС) ХАБ Хроническая аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная антителами класса IgM, связывающими эритроциты при низких температурах Наблюдается у взрослого населения с клональным лимфопролиферативным заболеванием костного мозга низкой степени выраженности ХАС Вторичная форма АИГА Развивается чаще всего у детей после инфекций Аутоантитела класса IgM связывают мембранные антигены эритроцитов системы I/i при температуре около 4°C Могут сохранять реактивность до 30°C Определяется как широкая температурная амплитуда Температурная амплитуда Самая высокая температура, при которой антитела могут связываться с эритроцитами и вызывать их агглютинацию Чем выше это значение, тем больше тяжесть заболевания Пентамеры IgM фиксируют компоненты комплемента гораздо легче, чем IgG Активация каскада системы комплемента происходит, когда эритроциты связанные с IgM возвращаются в центральный кровоток Достигают температуры тела , образуются мембраноатакующие комплексы МАК C5b9 вызывающий внутрисосудистый гемолиз Происходит также и внутриклеточный гемолиз при участии клеток Купфера в печени Пятивалентная структура IgM способна связывать одновременно несколько эритроцитов, что приводит к их агглютинации ХАС ассоциирован в основном с инфекциями Происходит во время заражения Mycoplasma pneumoniae Вирусом Эпштейна–Барр С другими вирусными инфекциями, такими как цитомегаловирус, Varicella, Rubella, парвовирус B19, гепатит B В результате Образуются холодовые агглютинины Развивается клинически значимый гемолиз Первые симптомы обычно появляются через 2 недели после начала первичной инфекции Затем гемолиз уменьшается по мере выздоровления от инфекции Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия ПХГ Самая частая форма АИГА у детей Первоначально она была описана Дресслером в 1854 г Исторически описывали как хроническое заболевание у пациентов, страдающих поздним или врожденным сифилисом, у которых после воздействия низких температур и при последующем согревания тела наблюдались “пароксизмы” гемоглобинурии В настоящее время данное заболевание встречается крайне редко Более 50% описанных случаев ПХГ — это дети до 5 лет с развитием инфекций верхних дыхательных путей различной этиологии Подтверждающий тест для ПХГ, определяющий наличие двухфазных антител, разработан более 100 лет назад Джулиусом Донатом и Карлом Ландштейнером, в честь которых названо патологическое антитело Антитела Доната-Ландштейнера при ПХГ представляют собой поликлональные антитела класса IgG, направленные чаще всего против Р-антигена эритроцитов 83,1% Связываются с мембраной эритроцита и фиксируют на них комплемент при низких температурах в периферических частях тела Конечности В момент нагревания Возвращение в центральный кровоток и достижении температуры тела происходит Активация полного каскада системы комплемента Внутрисосудистый лизис эритроцитов Высвобождение свободного гемоглобина, что приводит к классической гемоглобинурии Клиническая и лабораторная диагностика ПХГ Непростая задача из-за редкости заболевания и сложности методов тестирования Определение антител Доната-Ландштейнера требует специальной Подготовки образцов крови Температуры инкубации Длительного времени Недавние описания случаев ПХГ отметили позднюю диагностику заболевания, поскольку была ошибочно диагностирована «холодовая» АИГА Небольшое количество случаев может быть классифицированно как «смешанная» АИГА Выявляются серологические маркеры как «тепловой» АИГА, так и ХАС О рекомендации Оригинальная версия — Аутоиммунная гемолитическая анемия Кодирование по МКБ:D59.1, D59.8, D59.9 Год утверждения (частота пересмотра):2026 Пересмотр не позднее:2028 Возрастная категория: Дети, Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Российское общество детских онкологов и гематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество” Список сокращений АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия АЛПС – аутоиммунный лимфопролиферативный синдром АЛТ – аланинамитотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АФС – антифосфолипидный синдром ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин (иммуноглобулин человека нормальный**) ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ГКГ – гигантоклеточный гепатит ГУС – гемолитико-уремический синдром ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота КИН – комбинированная иммунная недостаточность КТ – компьютерная томография ММФ – микофенолата мофетил** МРТ – магнитно-резонанстная томография ОВИН – общая вариабельная иммунная недостаточность ПО – полный ответ ПХГ – пароксизмальная холодовая гемоглобинурия СКВ – системная красная волчанка СОЭ – скорость оседания эритроцитов СФЭ – синдром Фишера-Эванса ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура УЗИ – ультразвуковое исследование ХАБ – холодовая агглютининовая болезнь ХАС – холодовой агглютининовый синдром ЦМВ – цитомегаловирус ЩФ – щелочная фосфатаза ЧО – частичный ответ ЭБВ – Эбштейн-Барр вирус ANA – антинуклеарные антитела CBC – complete blood count (общий анализ крови) CD – кластер дифференцировки, номенклатура дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека CTLA-4 – цитотоксический Т-лимфоцитарный белок 4, кодируется одноименным геном IgG, A, M, E – иммуноглобулины класса G, A, M, E IPEX – Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии LRBA – lipopolysaccharide-responsive and beige-like anchor protein (липополисахарид-чувствительный и бежевый якорный белок) MCV – средний объем эритроцита NGS – next generation sequencing (секвенирование нового поколения) NIPA – адсорбция неиммунных белков PI3KD – ген, кодирующий белок – фосфатидилинозитол-4, 5 — бифосфат-3-киназная каталитическая субъединица дельта-изоформа Rh – резус фактор STAT1-GOF – мутация в гене STAT1 (кодирует одноименный белок, сигнальный белок и активатор транскрипции 1) с усилением функции STAT3-GOF – мутация в гене STAT3 (кодирует одноименный белок, сигнальный белок и активатор транскрипции 3) с усилением функции TCR – Т-клеточный рецептор VZV – вирус ветряной оспы (варицелла зостер) WAS – ген, кодирует белок синдрома Вискотта-Олдрича