Болезнь «кленового сиропа»

Определение Болезнь «кленового сиропа» (лейциноз) (БКС ) Наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, приводящее к нарушению метаболизма аминокислот Лейцин Изолейцин Валин Характеризуется широким клиническим полиморфизмом от тяжелых форм, протекающих в виде острой младенческой энцефалопатии (большинство случаев) до легких форм, манифестирующих в подростковом возрасте Этиология Вызвано дефицитом комплекса ферментов дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKD — Branched-chain Alpha-keto Acid Dehydrogenase) , обеспечивающим окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) аминокислот с разветвленной цепью (BCAA — branched-chain amino acids) Лейцин Изолейцин Валин Мультиферментный комплекс, ассоциирован с внутренней мембраной митохондрий и состоит из 3 каталитических компонентов Е1 (состоит из 2-х отдельных субъединиц Е1α и Е1β) Коферментом Е1α-субъединицы служит тиамин пирофосфат Е2 Е3 Ассоциирован с 2 регуляторными ферментами BCKD-фосфатазой и BCKD-киназой Мутации в генах, кодирующих Е1, Е2 и Е3 компоненты BCKD Ген BCKDHA (Е1α-субъединица) — на длинном плече хромосомы 19 (19q13.1-q13.2) Ген BCKDHB (Е1β-субъединица) — на коротком плече хромосомы 6 (6p22-p21) Ген DBT (Е2-протеин) – на коротком плече хромосомы 1 (1p31) Ген DLD (Е3-протеин) — на длинном плече 7 хромосомы (7q31-q32) Тип наследования заболевания – аутосомно-рецессивный Патогенез Нарушение обмена и накопления в биологических жидкостях аминокислот с разветвленной цепью, а также их производных кислот 2-оксо-изокапроновой 2-гидрокси-изокапроновой 2-оксо-3-метилвалериановой 2-оксо-изовалериановой 2-гидрокси-изовалериановой 2-гидрокси-3-метилвалериановой Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов Гиперлейцинемия ингибирует транспорт тирозина, триптофана и других незаменимых аминокислот через гематоэнцефалический барьер и ограничивает доставку субстратов для синтеза катехоламинов, серотонина и белка в головном мозге, что ведет к нейромедиаторным расстройствам Большую роль в патогенезе играет Кетоацидоз Осмотическая дисрегуляция Гипонатриемия Отек и атрофия ткани мозга Вторичная гипераммониемия Недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия Дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования При заболевании, связанном с дефектом Е3-протеина, патогенез более сложен Указанная субъединица служит компонентом нескольких мультиферментных комплексов, принимающих участие в метаболизме пирувата и функционировании цикла Кребса Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью Пируватдегидрогеназный комплекс А-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс Следствием дефекта являются расстройства клеточной биоэнергетики и лактат-ацидоз — данный вариант классифицируют как митохондриальное заболевание Схема метаболических процессов, приводящих к развитию болезни «кленового сиропа» Эпидемиология Панэтническое заболевание Частота среди новорожденных 1:185000 В некоторых популяциях встречается с большей частотой Частота среди живорожденных у евреев-ашкенази — 1:26000 У галийского населения в Испании — 1:52 500 У меннонитов — 1:176 МКБ Е71.0 – Болезнь «кленового сиропа» Классификация Выделяют несколько клинико-генетических форм в зависимости от возраста манифестации, тяжести клинических симптомов и возможности ответа на лечение тиамином Классическая, или неонатальная (наиболее частая) Промежуточная Интермиттирующая Тиамин-зависимая Обусловленная дефицитом Е3-протеина и сопровождающаяся лактат-ацидозом О рекомендации Разработчик клинической рекомендации Союз педиатров России Ассоциация медицинских генетиков Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов» Российское трансплантологическое общество Год утверждения: 2024 Пересмотр не позднее: 2026