Гемангиома инфантильная

Определение Инфантильная гемангиома (ИГ) Доброкачественное сосудистое новообразование В основе — аномальная пролиферация эндотелиальных клеток с нарушенной архитектоникой кровеносных сосудов Этиология и патогенез Этиология Этиология остается до конца неизвестной Гипотезы Плацентарная Мутация гена, задействованного в пролиферации эндотелиальных клеток Гипоксия антенатальная и перинатальная Принципиальная гипотеза из-за предрасполагающих факторов Антенатальная гипоксия Многоплодная беременность Осложненная беременность (преэклампсия, патология плаценты/отслойка плаценты) Вес при рождении менее 1500 грамм/недоношенность (частота встречаемости ИГ – 25%) Амниоцентез/хориоцентез Женский пол Европеоидная раса Пожилой возраст матери Патофизиология ИГ имеет эмбриональное происхождение Образуется из мезодермы Формирование сосудистой системы в коже заканчивается на последних неделях гестации Если созревание не завершено к рождению, сосуды остаются под действием стимулирующих факторов, что приводит к их чрезмерной пролиферации и формированию сосудистого образования В основе формирования ИГ лежит нарушение ангиогенеза, обусловленное дисбалансом между ангиогенными и антиангионными факторами Ангиогенез представляет сложно регулируемый процесс, заключающийся в ремоделировании Пучкование, объединение, регресс незрелых сосудов первичного сосудистого сплетения в новые капилляры из предшествующих под действием множества стимулирующих и ингибирующих факторов Три барьера стоят на пути формирования новых сосудов Базальная мембрана Перициты Соединительнотканные клетки, которые окружают сосуд, и межклеточный матрикс Для формирования нового сосуда необходимо разрушение барьеров путем активации ферментов системы фибринолиза и стимуляции эндотелиальных клеток циркулирующими или локально активными факторами: uPA (urokinase plasminogen activator) и tPA (tissue plasminogen activator) Эти ферменты активируют матриксные металлопротеиназы (ММРs), разрушающие межклеточный матрикс ММРs способствуют «отслоению» перицитов, лизированию базальной мембраны и освобождению в экстрацеллюлярном матриксе пространства для экспансии нового сосуда Активированные эндотелиальные клетки мигрируют из «материнского» сосуда и пролиферируют в сформированной нише экстрацеллюлярного матрикса (Рисунок 1) Рисунок 1. Схематическое изображение различных этапов ангиогенеза Гланые факторы, стимулирующие ангиогенез VEGF (Vascular Endothelial Growth Factоr / эндотелиальный сосудистый фактор роста) Специфический фактор роста эндотелиальных клеток Обладает митогенной и ангиогенной активностью Стимулирует образование капилляров Фиксируется на специфических рецепторах (VEGFR-1, VEGFR-2) на эндотелиальных клетках и их предщественниках, приводя к пролиферации и фенотипической трансформации эндотелиальных клеток, выработке протеолитических ферментов, что способствует формированию новых сосудов В условиях гипоксии повышается концентрация и экспрессия VEGF за счет повышения транскрипции фактора HIF-1 (hypoxia-inducible factor) Активная форма HIF-1 индуцирует транскрипцию гена VEGF В условиях гипоксии секреция VEGF увеличивается под действием интерлейкинов и TGF (Trasforming Gtowth Factor) Все эти факторы способствуют пролиферации эндотелиальных клеток, секреции протеинкиназ (металлопротеиназы), необходимых для реорганизации внеклеточного матрикса, координации дифференцировки клеток сосудов и ангиогенеза FGFa/FGFb (Fibroblastes Growth Factors / фактор роста фибробластов) Аутокринный фактор роста Обладает высокой митогенной активностью в отношении клеток мезодермального и нейроэктодермального происхождения (эндотелиальные клетки, гладкомышечные и фибробласты) bFGF участвует во всех этапах неоангиогенеза (рисунок 2) Выделен из многих тканей, включая опухолевые и эндотелиальные клетки пролиферирующих сосудистых новообразований Рисунок 2. FGF регуляция ангиогенеза Сформированная гемангиома проходит стадии Пролиферации Стабилизации Инволюции Стадии регулируются ангиогенными факторами и факторами, игибирующими ангиогенез (интерферон β, ангиостатин, тромбоспондин; TIMP [Tissue inhibitor of Metalloproteinas] – ингибитор неоваскулогенеза) Фаза инволюции Повышенная экспрессия маркера зрелости эндотелиальных клеток – ICAM-1 Экспрессируется в пролиферирующих эндотелиальных клетках и представляет собой молекулу межклеточной адгезии Регресс реализуется путем апоптоза Эндотелиальные и стромальные клетки экспрессируют маркеры апоптоза – протеолитические ферменты — каспазу 3 Эпидемиология Самая частая форма сосудистой патологии Частота встречаемости составляет 5–10% у детей 1-го года жизни 30% у недоношенных детей с весом менее 1800 грамм Чаще встречаются у девочек европейской расы (2,5–4:1) У недоношенных детей соотношение девочки : мальчики меньше – 1,4:1 Это соотношение увеличивается при осложненных и сегментарных формах ИГ и составляет 9:1 МКБ D18.0 – Гемангиома любой локализации Классификация Интернациональное сообщество по изучению сосудистых опухолей ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) ввело понятие «сосудистые аномалии» Сосудистые аномалии разделены на 2 группы Сосудистые аномалии, классификация ISSVA Сосудистые опухоли Сосудистые мальформации Доброкачественные Простые Комбинированные Аномалии крупные магистральных сосудов Ассоциированные с другими аномалиями (синдромы) Локально агрессивные Злокачественные Капиллярная Лимфатическая Венозная Артериовенозная* мальформация Артериовенозная фистула* CVM, CLM LMV, CLMV CAVM* CLAVM* Другие Лимфатические Венозные Артериальные Аномалии: -Отхождения -Хода -Количества -Протяженности -Диаметра — Наличие шунтов -Персистенция эмбриональных сосудов — Klippel-Trenaunay — Parkes-Weber — Servelle-Martorell — Sturge-Weber — Maffuccii — CLOVES — Proteus — Bannayan-Riley-Ruvalcaba — Макроцефалия — CM — Микроцефалия — CM По биологическому поведению Доброкачественные (гемангиомы) Локально агрессивные/промежуточной степени злокачественности (гемангиоэндотелиомы, за исключением эпителиоидной и др.) Злокачественные (эпителиоидная гемангиоэндотелиома и ангиосаркома и др.) Сосудистые опухоли, классификация ISSVA Доброкачественные опухоли Инфантильная гемангиома Врожденные гемангиомы RICH NICH PICH «Пучковая» ангиома (Tufted ангиома) Веретеноклеточная гемангиома Эпителиоидная гемангиома Пиогенная гранулема Другие Локально агрессивные сосудистые опухоли (промежуточная степень злокачественности) Капошиформная гемангиоэндотелиома Ретиформная гемангиоэндотелиома Папиллярная интралимфатическая ангиоэндотелиома, опухоль Dabska Композитная гемангиоэндотелиома Саркома Капоши Другие Злокачественные сосудистые опухоли Ангиосаркома Эпителиодная гемангиоэндотелиома Другие ИГ относится к доброкачественным опухолям Три гистологические фазы (Рисунок 3 А, B, C, D) следуют одна за другой, соответствуя «жизненному» циклу гемангиомы 1 фаза Гистологически опухоль высокой клеточности и соответствует клинической фазе пролиферации Определяется незрелая сосудистая ткань, состоящая из компактно расположенных эндотелиальных клеток, занимающих всю площадь опухоли, формирующих сосудистые полости, для визуализации которых может потребоваться использование дополнительных методов исследования (Рисунок 3 А, В) Стромальные клетки содержат объемное ядро, определяется высокая митотическая активность Обнаруживается большое количество мастоцитов Может выявляться периневральная инвазия 2 фаза Опухоль становится дифференцированной Соответствует клинической стадии стабилизации Гистологически опухоль имеет дольчатое строение, состоит из дифференцированных капилляров с хорошо определяемым просветом, выстланным уплощённым эндотелием (Рисунок 3 С) Дольки центрированы артериолами и дренирующими венулами На этой стадии стромальные клетки не определяются 3 фаза Соответствует регрессу Объем сосудистой пролиферации уменьшается, ткань опухоли замещается волокнистой соединительной и жировой тканью (Рисунок 3 D), среди которых определяются редкие отдельно расположенные капилляры Рисунок 3 (А, В, С, D). Гистологическая картина на разных стадиях развития ИГ A: Пролиферативная фаза. Компактно расположенные мелкие сосуды, не имеющие просветов, построенные из эндотелиальных и клеток другого дифференцировочного ряда (окраска гематоксилином и эозином (Г-Э), увеличение микроскопа х100) B: Экспрессия GLUT1 в эндотелии (иммуногистохимическое исследование с антителами к GLUT1, ув.х100) C: Начало инволюция (фаза плато). Капилляры с тонкой стенкой и хорошо видимым просветом сосудов (Г-Э, ув. х100) D: Изменения после завершения инволюции. Редкие структуры зрелых резидуальных сосудов среди волокнистой соединительной и жировой ткани (Г-Э , ув.х100) Иммуногистохимическое исследование Эндотелиальные клетки составляют большинство и имеют фенотип, общий с эндотелиальными клетками плаценты (Fc gamma, merosin, Ag Lewis Y, GLUT1) Надежным специфическим маркером, позволяющим провести дифференциальный диагноз с любой другой сосудистой аномалией, является GLUT1 (Glucose transporter 1) – белок, транспортирующий глюкозу 1 типа (Рисунок 3B), который экспрессируется в 100% случаев ИГ на любой стадии эволюции и не выявляется при другой сосудистой патологии ИГ WT1 (Wilms tumor gene1) позитивна О рекомендации Разработчик клинической рекомендации Всероссийская общественная организация «Ассоциация детских кардиологов России» Национальное общество детских гематологов, онкологов Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация детских хирургов» Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России Год утверждения: 2023 Пересмотр не позднее: 2025