Гипертрофическая кардиомиопатия

Определение Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) Преимущественно генетически обусловленное заболевание (семейные и несемейные формы) Характеризующееся гипертрофией миокарда левого (1,5 см и более у взрослых) и/или реже правого желудочка, чаще асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки, фиброзом и феноменом «disarray» Которая не может объясняться исключительно повышением нагрузки давлением и возникающее при отсутствии других потенциально причинных системных, синдромных или метаболических заболеваний Общепринятой классификации различных этиологических форм ГКМП нет В рекомендациях AHA/ACC (2020) ГКМП Саркомерные ГКМП, либо генотип-отрицательные пациенты с так называемым ГКМП-фенотипом (толщина миокарда ЛЖ ≥ 15 мм – критерий ГКМП у пробанда), но при этом ГЛЖ не обусловлена другим сердечным, системным или метаболическим заболеванием (ГКМП-фенотип ≠ ГКМП) «Фенокопии» или синдромные ГКМП Метаболические и мультиорганные синдромы (RAS-патии, митохондриальные миопатии, гликогенозы/лизосомальные болезни накопления, амилоидоз, саркоидоз, гемохроматоз), которые не попадают в рубрику ГКМП Европейские кардиологи (ESC) и американские педиатры (the American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young) ГКМП Большая группа заболеваний, при которых выявляется ГКМП-фенотип (ГЛЖ с толщиной стенки ≥ 15 мм у взрослых или >2 Z-оценок у детей), при этом оговаривается, что такая степень ГЛЖ не обусловлена исключительно условиями нагрузки на ЛЖ В рекомендациях ESC (2014) 8 этиологических подгрупп заболевания Саркомерные ГКМП Метаболические Митохондриальные кардиомиопатии Нейромышечные болезни Синдромы мальформации и RAS-патии Инфильтративные/воспалительные болезни миокарда Эндокринные нарушения ГКМП, развившаяся после применения лекарственных препаратов «ГКМП, имеющие специфическую причину» Все так называемые синдромные ГКМП (термин чаще используемый у пациентов детского возраста) и «фенокопии» (термин чаще используемый у взрослых пациентов) Возраст манифестации клинических проявлений – важная детерминанта прогноза и этиологической принадлежности ГКМП-фенотипа ГКМП, диагностируемый в возрасте до одного года, связан с худшим прогнозом и нередко вызван наследственными нарушениями метаболизма (болезни накопления гликогена, лизосомальные болезни накопления) или мультиорганными врожденными синдромами и пороками развития, такими как RAS-патии Этиологическими причинами ГКМП-фенотипа у детей могут быть нервно-мышечные и митохондриальные заболевания, которые гораздо реже выявляются у взрослых пациентов Наличие 2-х кардинально различающихся подходов вносит определенную терминологическую путаницу и затрудняет анализ данных, а также эпидемиологические, диагностические и организационные мероприятия В настоящий момент в текущих отечественных КР фенокопии и синдромальные формы не относятся к понятию ГКМП. Краткое их описание приводится с целью обратить внимание врачей на необходимость их идентификации и проведения дифференциального диагноза Этиология и патогенез Этиология ГКМП В 1990-х годах ХХ века была выдвинута теория моногенного происхождения ГКМП Допущение, что единственного молекулярного события достаточно для развития заболевания Приблизительно в половине случаев заболевание развивается в результате носительства патогенных и вероятно патогенных вариантов в генах, кодирующих саркомерные белки кардиомиоцитов Около 60% пациентов имеют отягощенную семейную историю – хотя бы одного родственника с диагностированной кардиомиопатией, а около 40% являются первыми больными в семье В семейных случаях у 70-75% пробандов в родословной прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования , на долю аутосомно-рецессивных и сцепленным с полом форм приходится около 15% случаев ГКМП является заболеванием c выраженной анатомической, клинической и генетической гетерогенностью Гипертрофическая кардиомиопатия может манифестировать в любом возрасте Средний возраст манифестации заболевания у взрослых составляет около 40 лет Дебют ГКМП в детском и подростковом возрасте, а также у молодых взрослых часто ассоциирован с семейной формой заболевания и более тяжелым течением Большая часть известных мутаций локализована в генах, кодирующих белки толстых (MYH7, MYBPC3) и тонких (TPM1, TNNT2, TNNI3, MYL2, MYL3, ACTC1) миофиламентов структуры саркомера Поиск мутаций в 8 генах с доказанной патогенетической ролью в развитии ГКМП позволяет выявить причинные генетические варианты у 60-85% первичных пациентов в зависимости от исследуемой когорты На долю причинных вариантов в генах MYH7 и MYBPC3 приходится около половины всех случаев генотип-позитивных пробандов с ГКМП В большинстве случаев причинные варианты, ассоциированные с ГКМП, представляют собой уникальные замены, описанные однократно или всего для нескольких случаев Частота каждой такой замены среди всех генетических причин ГКМП не превышает 1% У части пациентов (5-7% пробандов) заболевание может развиваться на фоне носительства нескольких (2, 3) патогенных и вероятно-патогенных вариантов Наиболее часто встречаются комбинации мутаций в генах, кодирующих саркомерные белки В этом случае заболевание характеризуется более ранним дебютом (часто в детском возрасте), большей степенью гипертрофии МЖП и более высоким риском развития синдрома ВСС Внезапная сердечная смерть при ГКМП возможна и при отсутствии значимой ГЛЖ, подобные случаи наиболее часто ассоциированы с мутациями в гене тропонина Т (TNNT2) Помимо вышеперечисленных 8 саркомерных генов к настоящему времени описаны более 40 генов, кодирующих как саркомерные (TTN, MYH6, ACNT2, TNNC1 и т.д.), так и несаркомерные белки миокарда (CSRP3, FHL1, PLN, FLNC и т.д.), в которых были выявлены редкие генетические варианты, предположительно ассоциированные с ГКМП Уровень доказательности для большинства этих генов остается невысоким Только для 8 генов (MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC1, MYL2, MYL3) причинный характер мутаций был оценен как установленный (definitive), для 3 генов (CSRP3, TNNC1, JPH2) причинность имела средний уровень доказательности (moderate), а для остальных генов доказательность их роли в патогенезе ГКМП была ограниченной (limited) или отсутствовала Согласно анализу доказательности причинной взаимосвязи редких находок в 33 описанных генах с развитием ГКМП, проведенном в 2019 году международной экспертной группой консорциума ClinGen При секвенировании всего генома было обнаружено, что 20% случаев с ГКМП без известной мутации в гене саркомера связано с патологическими вариантами в некодирующих областях или в генах, ранее не идентифицированных как связанных с клиническим фенотипом ГКМП Анализ интронных областей на основе WGS позволяет выявить патогенный вариант еще у 9% пациентов с семейной ГКМП Выявление вариантов IV и V классов патогенности у членов семьи, которые не соответствуют клиническим диагностическим критериям ГКМП, также является распространенным явлением Механизмы, ответственные за фенотипические проявления заболевания, зависят не только от причинных мутаций в генах белков саркомера Патогенез во многом может определяться наличием комбинации других генетических вариантов, которые либо компенсируют, либо способствуют неблагоприятным последствиям мутации, а также негенетическими причинами или факторами окружающей среды Наблюдение за взрослыми членами семьи пробанда показало, что только у 10% генотип-позитивных пациентов развивается клинический фенотип ГКМП, при этом у подавляющего большинства из них – в пожилом возрасте У 50% пациентов с установленным клиническим диагнозом ГКМП не выявляют мутаций в генах кодирующих выработку сократительных белков, классифицируемых как патогенные или вероятно патогенные Более высокая частота выявления систолического движения передней створки митрального клапана в сочетании с динамической обструкцией в ВТЛЖ (52%) и наличием кальциноза кольца митрального клапана (27%) Пациенты с ГКМП, включенные в регистр EORP (EurObservational Research Program), имеют высокую распространенность сердечно-сосудистых факторов риска, сравнимую с данными в общей европейской популяции Пациенты с ГКМП в сочетании с АГ и ожирением характеризовались более старшим возрастом, несемейной формой ГКМП, более высоким классом ХСН по NYHA и большей степенью выраженности диастолической дисфункции ЛЖ У пациентов с ГКМП без АГ было больше идентифицировано патогенных вариантов, в то время как у пациентов с ГКМП и АГ чаще встречались варианты неопределенной клинической значимости (64% против 24%, P < 0,05) В некоторых когортах до 40% пациентов с «классической» ГКМП не имеют ни семейного анамнеза заболевания, ни патогенной мутации саркомера Маловероятно также является то, что будут идентифицированы новые варианты генов, кодирующих сократительные белки или варианты других генов, которые подтвердят моногенную этиологию для подгруппы «несемейной ГКМП» Обсуждается гипотеза многофакторного генеза ГКМП Молекулярный патогенез ГКМП Причиной гипертрофической кардиомиопатии наиболее часто являются мутации в генах, кодирующих сократительные белки миокарда В основе молекулярного таких вариантов ГКМП часто лежит нарушение кальциевого гомеостаза и повышение чувствительности миофиламентов к ионам кальция Это проявляется в усилении силы сокращения саркомера в систолу, снижении степени его расслабления в диастолу на фоне повышенной потребности кардиомиоцита в АТФ, что влечет нарушение внутриклеточных сигнальных процессов и реактивацию компенсаторных эмбриональных программ гипертрофического роста На уровне кардиомиоцитов данные процессы приводят к повышению синтеза эмбриональных форм саркомерных белков и активации киназных сигнальных каскадов, обеспечивающих процессы собственно гипертрофии КМЦ, а также к усилению внеклеточных сигнальных систем, направленных на пролиферацию фибробластов, трансформации фибробластов в миофибробласты и дисбаланс в системе коллагенолиза На гистологическом уровне отражением прямого действия «причинного» генетического варианта и молекулярного патогенеза является дискомплексация кардиомицитов и мышечных волокон – феномен «disarray», а также фиброз разной степени выраженности Этиология и патогенез фенокопий ГКМП Этот раздел внесен в КР ГКМП (2023) с целью обратить внимание врачей на необходимость проведения дифференциального диагноза ГКМП с фенокопиями и синдромными формами ГКМП, у которых при визуализации выявляется ГКМП-фенотип Фенокопия ГКМП Заболевание по морфофункциональному фенотипу похожее на ГКМП по данным рутинных методов исследования (ЭКГ, ЭХОКГ), но отличающееся иным этиопатогенезом и возможностью этиопатогенетической терапии для отдельных нозологий В соответствие с текущей классификацией ГКМП европейского общества кардиологов (ESC) данные формы относятся к понятию ГКМП Однако, в рамках текущей версии отечественных рекомендаций рассматриваются в качестве отдельной группы и вынесены за рамки понятия ГКМП Наиболее часто встречающиеся фенокопии ГКМП и их молекулярный патогенез Молекулярный патогенез специфических причин ГКМП (по ESC 2014) Нозология (фенокопия ГКМП) Молекулярный патогенез и возможности этиопатогенетическая терапии в РФ AL-амилоидоз При AL-амилоидозе клон малигнизированных плазматических клеток синтезирует в большом количестве легкие цепи (каппа или лямбда) иммуноглобулинов. Увеличение концентрации белка-предшественника выше некоторого порогового значения может автоматически приводить к началу фибриллогенеза и отложению амилоида в тканях. При этом в 5% случаев диагностируют преимущественное поражение сердца амилоидозом Ненаследственый (wtATTР) и наследственный (mtATTР) транстиретиновый амилоидоз В основе молекулярного патогенеза ненаследственного и наследственного транстиретинового амилоидоза лежат конформационные изменения и дестабилизация тетрамера транстиретина. Дестабилизация транстиретина приводит к неправильному фолдингу белка и агрегации вариантных мономеров транстиретина с образованием токсичных промежуточных амилоидогенных продуктов и амилоидных фибрилл. Эти механизмы могут нарушаться с возрастом, что объясняет повышение риска развития немутантного транстиретинового амилоидоза (wtATTР) у лиц пожилого и старческого возраста Тафамидис пациентам с генетически подтвержденным ТТР амилоидной КМП и симптомами I или II класса по NYHA для уменьшения симптомов, числа госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми проявлениями и смертности Тафамидис пациентам с приобретенной ТТР амилоидной КМП и симптомами I или II класса по NYHA для уменьшения симптомов, числа госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми проявлениями и смертности — МНН Тафамидис 20мг — Активное вещество-тафамидис меглюмин — ATTR полиневропатия без кардиальных проявлений — МНН Тафамидис 61мг — Активное вещество-тафамидис — ATTR кардиомиопатия независимо от других проявлений проявлений Болезнь Андерсона- Фабри Мутация в гене GLA (описано более 400), кодирующем фермент а-галактозидазу А (α-Gal A) приводит к значительному снижению активности фермента, вовлеченного в метаболизм сфингогликолипидов. Это приводит к накоплению негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции и сопровождается увеличением числа лизосом в клетках, нарушением нормального функционирования этих клеток и их гибелью Разработана этиопатогенетическая терапия. В РФ зарегистрировано 2 препарата: Агалсидаза альфа и Агалсидаза бета Наследственные синдромы с ГКМП–фенотипом у подростков и молодых взрослых, связанные с мутациями в гене PRKAG2 PRKAG2 кодирует цАМФ-активируемую протеинкиназу-γ2. Данный белок определяет внутриклеточную аккумуляцию гликогена и нарушения его функции могут приводить к псевдогипертрофии кардиомиоцитов и задержке инволюции эмбриональных проводящих путей в миокарде При этом наблюдается частое сочетание ГКМП-фенотипа и синдрома Вольфа- Паркинсона-Уайта Болезнь Данона Молекулярный механизм развития болезни Данона основан на дефекте в LAMP-2 белке, который опосредует накопление гликогена в кардиомиоцитах и приводит к псевдогипертрофии миокарда. Когда существует генетический обусловленный дефицит белка LAMP2. наблюдается неправильная аутофагическая деградация белков. Аутофагическая активность связана с патогенезом разнообразных болезней. Существует мнение, что болезнь Данона обусловлена наследственными нарушениями процесса аутофагии Атаксия Фридрейха Молекулярный патогенез атаксии Фридрейха до сих пор является предметом дискуссий. Однако на настоящий момент установлено участие белка фратаксина в поддержании гомеостаза железа в клетке и то, что его недостаточность приводит к множественному ферментному дефициту, митохондриальной дисфункции и окислительному повреждению RASопатии (синдром Нунан и синдром LEOPARD) Мутации в генах, кодирующих компоненты и регуляторы RAS/MAPC сигнального пути (RAS/митоген-активируемая протеинкиназа) вызывают множественные наследственные пороки развития. RAS/MAPC сигнальный путь ответственен за пролиферацию, дифференцировку, старение и апоптоз клеток и обеспечивающей этим нормальное развитие клеток и тканей организма в целом в эмбриональном и постнатальном периодах Патогенез симптомов и синдромов ГКМП Патогенез ГКМП на органном уровне заключается в совокупности нескольких синдромов Обструкция ВТЛЖ Ишемия миокарда Систолическая и диастолическая дисфункция ЛЖ Аритмический синдром ХСН Легочная гипертензия Формирование верхушечной аневризмы ЛЖ Автономная дисфункция сердца Синдром обструкции ВТЛЖ В создании обструкции ВТЛЖ участвуют структурные, кинетические и геометрические факторы Структурные аномалии Сужение ВТЛЖ гипертрофированной МЖП (уменьшение степени обструкции ВТЛЖ после миоэктомии/ЭСА обусловлено воздействием на этот фактор) SAM-синдром (передне-систолическое движение створок МК) Уменьшенная полость ЛЖ Аномалии папиллярных мышц (и другие малые аномалии сердца) (гипертрофия и дислокация, добавочная ПМ) Апикально-базальный мышечный пучок Кинетические факторы Гиперсократимость ЛЖ Ускорение кровотока в ВТЛЖ Геометрические факторы Переднее смещение МК, точка коаптации створок МК смещена ближе к МЖП Малый аорто-митральный угол (˂ 120°) Чем больше факторов имеется у конкретного пациента, тем более выражен синдром обструкции ВТЛЖ SAM-синдром (ПСД МК) обусловлен следующими факторами Аномалии створок МК (удлинение, избыточность) Нарушение координации кровотока в полости ЛЖ в раннюю систолу, в результате чего на створки МК действует сила, сдвигающая их в сторону ВТЛЖ Аномалии хорд МК Меньшее соотношение длины передней и задней створок МК (< 1,3), при этом точка коаптации створок МК смещается кпереди ближе к ВТЛЖ У пациентов с латентной обструкцией провоцирующими ее факторами являются Увеличение сократимости ЛЖ при нагрузке, приводящее к уменьшению конечно-систолического размера ЛЖ и переднему смещению МК Ускорение кровотока в ВТЛЖ в период систолы, усугубляющее SAM-синдром (ПСД МК) У пациентов с ГКМП может быть лабильная обструкция, характеризующаяся значительными спонтанными колебаниями внутрижелудочкового ГД без видимой причины Кроме обструкции ВТЛЖ, у пациентов с ГКМП может наблюдаться среднежелудочковая обструкция Среднежелудочковая обструкция развивается у пациентов с гипертрофией срединных сегментов МЖП и, как правило, в сочетании с гипертрофией папиллярных мышц При комбинированной гипертрофии (МЖП + апикальные сегменты) может быть 2-уровневая обструкция (срединно-желудочковая + на уровне ВТЛЖ) Митральная регургитация МР может быть обусловлена Врожденными аномалиями МК Удлинение, избыточность, изменение соотношения длины передней и задней створок В сочетании с факторами, участвующими в МР Врожденные аномалии МК (расщепление створки) ПСД МК (SAM-синдром) с обструкцией выходного тракта ЛЖ (подтягивание ПСМК в область ВТЛЖ за счет эффекта Вентури, что нарушает коаптацию створок МК) Пролапс створок МК Изменения подклапанного аппарата МК (переднее смещение папиллярных мышц, апикальное смещение папиллярных мышц, разрыв хорд МК и др.) Приобретенные изменения МК (ревматические) Дегенеративные изменения створок МК с их утолщением, в сочетании с кальцинозом митрального кольца и ограничением подвижности задней створки МК (как правило в старшей возрастной группе) Типичное направление тока МР, обусловленной SAM-синдромом (ПСД МК) в ЛП – кзади и латерально Однако, центральное и переднее направление тока МР также возможно, что не позволяет по направлению тока МР делать вывод о ее природе Увеличение толщины створок митрального и аортального клапанов, сочетание МР и небольшой аортальной регургитации может наблюдаться при некоторых фенокопиях ГКМП, в частности, при кардиальном амилоидозе Важно помнить при проведении дифференциального диагноза, особенно у пациентов старшего возраста Синдром ишемии миокарда ЛЖ У пациентов с ГКМП при интактных коронарных артериях может развиваться ишемия миокарда В англоязычной литературе используют термин INOCA (ischemia and no obstructive coronary artery) Факторы, приводящие к ишемии миокарда Относительная коронарная недостаточность (уменьшение резерва коронарного кровотока при выраженной гипертрофии) Ишемия субэндокардиальных слоев миокарда за счет компрессии интрамуральных коронарных артерий Периваскулярный фиброз, при этом интрамуральные коронарные артерии не могут расшириться во время физической нагрузки, когда возрастает потребность миокарда в кислороде и требуется увеличение коронарного кровотока Врожденная патология коронарных артерий – «миокардиальные мышечные мостики» и интрамуральное расположение ветвей крупных коронарных артерий Помимо перечисленных причин, у 15-25% пациентов наблюдают сопутствующий атеросклероз в эпикардиальных коронарных артериях (в старшей возрастной группе пациентов) У пациентов с ГКМП и фенокопиями ГКМП может развиваться инфаркт миокарда (ИМ) как 2 типа, (без атеротромбоза), так и 1 типа Факторы риска развития инфаркта миокарда 2 типа у пациентов с ГКМП Синдром дисфункции ЛЖ Диастолическая функция ЛЖ может быть нарушена уже у носителей мутации, в догипертрофической стадии ГКМП При ГКМП нарушения касаются двух основных детерминант диастолического наполнения ЛЖ Активная релаксация Растяжимость миокарда Гипертрофия миокарда per se вызывает нарушение активного расслабления Хаотическое расположение сократительных элементов (disarray) и интерстициальный фиброз приводят к снижению податливости ЛЖ, и, как следствие, к возрастанию сопротивления наполнению ЛЖ и повышению давления наполнения В начальных стадиях ГКМП нарушено только активное расслабление миокарда, при этом давление в ЛП не увеличено По мере прогрессирования гипертрофии, развития фиброза, нарастания степени митральной регургитации, присоединения ишемии миокарда диастолические нарушения нарастают, приводя к увеличению давления в ЛП (соответственно, и к увеличению КДД ЛЖ) Также выраженная диастолическая дисфункция может приводить к развитию легочной гипертензии у некоторых пациентов (ЛГ у 50% симптомных пациентов) Систолическая функция ЛЖ может оцениваться как по параметрам сократимости, так и по объемным показателям Глобальная систолическая функция ЛЖ, оцениваемая по параметрам сократимости, у пациентов с ГКМП сверхнормальная, что выражается высокой ФВЛЖ Показатель ФВ при ГЛЖ и маленьком ЛЖ может некорректно характеризовать сократимость Региональная систолическая функция ЛЖ гетерогенна Гипертрофированные сегменты ЛЖ гипокинетичны (снижена степень систолического утолщения и деформация) Негипертрофированые сегменты имеют нормальную/сверхнормальную сократимость Объемный показатель систолической функции ЛЖ Величина ударного объема (УО) При ГКМП и уменьшенном ЛЖ (малый КДО) УО снижен, несмотря на высокую ФВЛЖ Также снижена возможность прироста УО при физической нагрузке Систолическая функция ЛЖ, анализируемая по систолической деформации, может быть нарушена уже у носителей ГКМП-мутации, на догипертрофической стадии При прогрессировании заболевания (негативное ремоделирование, adverse remodeling) в дилатационной стадии наблюдается уменьшение степени гипертрофии («выгорание»), сопровождаемое снижением общей сократимости ЛЖ (ФВ ˂ 50%) ПЖ при ГКМП У 30-44% пациентов с ГКМП наблюдаются структурные и функциональные нарушения в ПЖ Критерий гипертрофии миокарда ПЖ Увеличение толщины стенки ПЖ ˃ 5 мм Экстремальная ГПЖ Толщина миокарда ПЖ ˃ 10 мм Гипертрофия ПЖ в единичных случаях бывает изолированной, без ГЛЖ Структурное ремоделирование ПЖ в 15-90% приводит к внутрижелудочковой обструкции, которая может быть на уровне срединных сегментов ПЖ или на уровне выходного тракта ПЖ Критерий наличия обструкции ВТПЖ Увеличение градиента давления в ВТПЖ ˃ 16 мм рт.ст. в покое Увеличение толщины ПСПЖ у пациентов старше 60 лет с ГКМП-фенотипом требует исключения кардиального амилоидоза Систолическая дисфункция ПЖ Проявляется уменьшением продольной деформации ПЖ При этом другие показатели систолической функции ПЖ (TAPSE и s’ латеральной части трикуспидального кольца), как правило, в пределах нормальных значений Диастолическая дисфункция ПЖ В начальных стадиях характеризуется Е/А ˂ 1, увеличением RV DecT (время замедления кровотока в фазу раннего наполнения ПЖ), E/e’ ˃ 6,0 Наличие диастолической дисфункции ПЖ является предиктором ВСС и ХСН Внезапная сердечная смерть В основе патогенеза ВСС лежат фатальные нарушения ритма, вызванные ишемией миокарда и электрической нестабильностью ВСС чаще обусловлена ФЖ (62,4%), брадиаритмиями (16,5%), ЖТ типа «Torsades de pointes» (12,7%), ЖТ (8,3%) и асистолией ВСС поражает пациентов с ГКМП в любом возрасте (даже старше 60 лет), с пиком в период от 30 до 50 лет В отличие от аритмогенной кардиомиопатии, при которой существует четкая связь между интенсивными физическими упражнениями и повышенным риском ВСС (данные регистра кардиомиопатий Великобритании) ВСС при ГКМП в большинстве случаев возникала в покое или при обычной ФН Синкопы Синкопальные состояния могут быть обусловлены Аритмическими причинами Гемодинамическими причинами Гемодинамические причины Ситуативное увеличение обструкции ВТЛЖ (физическая нагрузка), вызывающее значимое уменьшение ударного объема и падение АД Снижение периферического сопротивления в результате неадекватной вазодилатации, в том числе вазовагальные обмороки Алгоритм диагностики и врачебной тактики при синкопальных состояниях Фибрилляция предсердий Факторы «Предсердная миопатия» – показано, что функция ЛП нарушена у носителей мутации в доклинической стадии до развития гипертрофии Структурное (дилатация) и функциональное ремоделирование ЛП, приводящее к электрической нестабильности Интерстициальный фиброз ЛП Фибрилляция предсердий (ФП) Частый симптом при фенокопиях ГКМП Частота выявления фибрилляции предсердий при амилоидозе сердца может достигать 69% Причина увеличения левого предсердия многофакторна Нарушение сократительной функции левого предсердия при транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии не зависит от размера левого предсердия Хроническая сердечная недостаточность Факторы Уменьшенный ЛЖ (малый КДО) и, несмотря на высокую ФВЛЖ, малый УО ЛЖ Неспособность увеличить в должной степени УО при физической нагрузке Обструкция ВТЛЖ, вносящая вклад в уменьшение УО Систолическая дисфункция ЛЖ при прогрессировании ГКМП, особенно в дилатационной стадии (ишемия миокарда, диссинхрония ЛЖ) Диастолическая дисфункция ЛЖ (фиброз миокарда, повышение давления в ЛП и КДД) Митральная регургитация (вносит вклад в повышение давления в ЛП) Нарушения ритма (ФП) Легочная гипертензия У 10% пациентов с ГКМП с «классическим фенотипом» в покое при ультразвуковом исследовании легких регистрируются В-линии, что свидетельствует о застое в легких При стресс-эхоКГ частота выявления В-линий возрастает до 30% У этих больных при ФН усугубляется диастолическая дисфункция, возрастает митральная регургитация и давление в легочной артерии Формирование верхушечной аневризмы ЛЖ Частота развития верхушечной аневризмы составляет примерно 2-3% от всех случаев ГКМП Верхушечные аневризмы при ГКМП могут развиваться как при изолированной верхушечной гипертрофии ЛЖ, так и при морфологических вариантах, когда гипертрофия развивается преимущественно в средних сегментах ЛЖ (конфигурация «песочных часов») или при смешанных вариантах, когда гипертрофии развивается в верхушечных и средних сегментах ЛЖ При среднежелудочковой обструктивной ГКМП верхушечные аневризмы ЛЖ присутствуют более чем в 20% случаев Развитие верхушечной аневризмы ЛЖ при ГКМП обусловлено сочетанием факторов, вызывающих ишемию миокарда при ГКМП и дополнительным фактором – систолическая среднежелудочковая обструкция вызывает резкое повышение давления в верхушке ЛЖ, что приводит к снижению коронарной перфузии, особенно в субэндокардиальных слоях миокарда и апоптозу кардиомиоцитов По размеру верхушечные аневризмы разделяют на малые ( 4 см) Не выявлено взаимосвязи между размером аневризмы и клиническим исходом Около 20% случаев тромбоэмболических событий и образования тромба в верхушке ЛЖ произошло при аневризмах малых размеров, в то время как около 70% событий ВСС было у пациентов со средними и большими аневризмами Верхушечные аневризмы являются независимым предиктором потенциально летальных аритмий, включая неустойчивую и устойчивую желудочковую тахикардию (ЖТ) и фибрилляцию желудочков (ФЖ) Области рубцевания миокарда, прилегающие к рубцовому ободку аневризмы на стыке жизнеспособной и аномальной ткани, где возникают контуры re-entry, представляют собой первичный аритмогенный субстрат для возникновения злокачественных желудочковых тахиаритмий независимо от размера аневризмы Наличие верхушечной аневризмы ассоциировано с 4х-кратным увеличением риска ВСС и 6-кратным увеличением риска тромбоэмболических событий/образованием тромба в верхушке ЛЖ В 2020 году наличие верхушечной аневризмы (независимо от размера) впервые вошло в список установленных клинических факторов риска ВСС при ГКМП Верхушечные аневризмы могут развиваться и при болезни Фабри (до 10% случаев), как при ее типичной морфологической форме (симметричной ГЛЖ), так и при атипичных – асимметричной и апикальной Автономная дисфункция Показано, что у пациентов с ГКМП нарушена симпатическая иннервация в сердце и эти нарушения прогрессируют при развитии негативного ремоделирования (систолическая дисфункция и дилатационная стадия) Признаки дисфункции вегетативной нервной системы Неадекватная реакция АД и ЧСС на нагрузку Неадекватная реакция АД на ФН также может быть обусловлена чисто гемодинамическими причинами – недостаточным приростом УО при ФН (малый КДО ЛЖ + нарушение диастолического наполнения ЛЖ + увеличение обструкции ВТЛЖ при ФН) Недостаточным приростом АД при ФН Увеличение АД менее, чем на 20 мм рт.ст. на пике ФН или Падение АД более, чем на 20 мм рт.ст. от пиковой в процессе ФН У пациентов с ГКМП также выявляется недостаточный прирост ЧСС при ФН (резерв ЧСС – отношение пиковой ЧСС к исходной при стресс-эхоКГ) Степень снижения резерва ЧСС не зависит от приема бета-блокаторов и является независимым предиктором плохого прогноза В старшей возрастной группе пациентов наличие автономной дисфункции требует исключения кардиальных форм амилоидоза Легочная гипертензия Гистологические данные показывают, что у пациентов с обструктивной ГКМП происходит ремоделирование как артериальных, так и венозных сосудов легких Отмечается гипертрофия сосудистой стенки и увеличивается доля фиброзной ткани При этом повышение давления в легочной артерии может быть небольшим У 20% пациентов с ГКМП и нормальным давлением в легочной артерии в покое регистрируется его повышение при стресс-ЭхоКГ Легочная гипертензия (среднее давление в легочной артерии ≥ 25 мм рт.ст. при инвазивном измерении) выявляется у 50% симптомных пациентов с ХСН с показаниями к редукции МЖП У некоторых больных (до 10%) диагностируется прекапиллярная ЛГ Давление заклинивания легочной артерии ≤ 15 мм рт.ст Легочное сосудистое сопротивление > 3.0 единиц Вуда Пациенты с прекапиллярной ЛГ по другим параметрам значимо не отличались от других пациентов с ГКМП и ЛГ Степень повышения давления в ЛА в диапазоне 40-60 мм рт.ст После СМЭ давление в ЛА снижается, но не до нормальных величин Легочная гипертензия является предиктором плохого прогноза при ГКМП Эпидемиология При ГКМП нет четкой географической, этнической или половой структуры распределения ГКМП – практически единственное кардиоваскулярное заболевание, которое может манифестировать в любом возрасте человека от младенчества до глубокой старости (с первых дней до 90 и более лет) Средний возраст пациентов при установке диагноза составляет 30-40 лет Распространенность ГКМП составляет 1:500 в общей популяции В разных возрастных когортах распространенность варьируется от 1:500 до 1:200 Для родственников первой линии родства распространенность ГКМП соответствует 0,6% (1:167) При применении более чувствительных методов визуализации (МРТ, КТ) и более широком использовании генетического тестирования и каскадного скрининга Частота в общей популяции превышает встречаемость ГКМП в кардиологической практике, так как большая часть пациентов остается неидентифицированной ввиду бессимптомности При выявлении гипертрофии сердца в старших возрастных группах и толщине стенки ЛЖ 12 мм и более необходимо учитывать возможность фенокопий ГКМП и вторичной ГЛЖ В первую очередь это касается транстиретиновых (ТТР) амилоидных кардиомиопатий Выделяют два типа ТТР-КМП Нативного, нормального «дикого» типа, приобретенный ненаследственный амилоидоз сердца, к которому относится большинство случаев болезни Наследственного типа C 2020 года амилоидная ТТР-КМП входит в перечень редких (орфанных) заболеваний Амилоидные ТТР-КМП часто не диагностируются из-за того, что напоминают другие причины гипертрофии левого желудочка, такие ГКМП, АГ и аортальный стеноз В когортах пациентов с АС и транскатетерной заменой АК распространенность приобретенного кардиального TTR wt -амилоидоза соответствовала 16%, из которых в 62% случаев выявлены критерии низкогоградиентного низкопотокового АС МКБ МКБ-10 1 – Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия 2 – Другая гипертрофическая кардиомиопатия Классификация В повседневной клинической практике применяют несколько классификационных подходов Клинический Клинические варианты течения ГКМП – см. раздел 1.6. Гемодинамический Морфологический Генетический Гемодинамический принцип классификации В зависимости от наличия или отсутствия обструкции ВТЛЖ в покое и при нагрузке Необструктивная ГКМП ГД в ВТЛЖ 30 (50) мм рт.ст. в покое и при нагрузке В том числе латентная обструкция, при которой ГД в ВТЛЖ 30 (50) мм рт.ст. при нагрузке Подробнее критерии обструкции ВТЛЖ см. в разделе «Диагностика» Морфологический принцип классификации ГКМП Асимметричная форма ГКМП Гипертрофия МЖП (+/- вовлечение ПЖ) Базальной части МЖП (субаортальная) Сигмовидная МЖП Гипертрофия всей МЖП Двояковыпуклая МЖП (англ. «reverse curve») – преимущественно среднежелудочковая гипертрофия МЖП без вовлечения свободной стенки ЛЖ Комбинированная (МЖП + другой отдел ЛЖ или ПЖ) Гипертрофия другой стенки ЛЖ (боковая, задняя) Апикальная гипертрофия (+/- срединные сегменты ЛЖ) Среднежелудочковая ГКМП (с вовлечением срединных отделов не только МЖП, но и свободной стенки ЛЖ, ЛЖ типа «песочные часы») Симметричная форма ГКМП По данным многоцентрового регистра пациентов с ГКМП более 80% пациентов c ГКМП относятся к двум морфологическим подтипам – гипертрофия базальной части МЖП (46%) и двояковыпуклая МЖП (38%) Концентрическая ГКМП составляет 1% случаев, среднежелудочковая обструктивная ГКМП с формированием верхушечной аневризмы – 3%, верхушечная ГКМП – 8% Клинические особенности наиболее часто встречающихся морфологических подтипов ГКМП Клинические особенности наиболее часто встречающихся морфологических подтипов ГКМП Характеристика Гипертрофия базальной части МЖП (субаортальная) Двояковыпуклая МЖП Верхушечная ГКМП Среднежелудочковая обструктивная ГКМП Обструкция Характерна обструкция ВТЛЖ Чаще отсутствие обструкции ВТЛЖ (может встречаться двухуровневая обструкция ЛЖ: на уровне ВТЛЖ и среднежелудочковая) и 2-желудочковая Отсутствие обструкции ВТЛЖ Среднежелудочковая обструкция ЛЖ (может встречаться двухуровневая обструкция ЛЖ: на уровне ВТЛЖ и среднежелудочковая) МРТ Менее выраженный фиброз Обширные области фиброза Менее выраженный фиброз Обширные области фиброза Генетика Чаще генотип (–) Чаще генотип (+) Чаще генотип (–) Чаще генотип (–) Характеристика ГКМП Чаще Несемейная форма Многофакторное заболевание Дифф.д-з с ТТР КМП Семейная ГКМП Чаще несемейная форма Многофакторное заболевание ? Коморбидность — АГ — Повышенный ИМТ Менее характерна — АГ — Повышенный ИМТ — Дислипидемия ? Наличие верхушечной аневризмы Отсутствует Отсутствует В 10-20% случаев Более чем в 20% случаев Особенности верхушечной ГКМП: Различают 2 формы верхушечной ГКМП: — Изолированная верхушечная гипертрофия -Смешанный вариант (сочетание среднежелудочковой и верхушечной гипертрофии с преобладанием верхушечной) Верхушечная ГКМП имеет особый паттерн ЭКГ, который включает в себя: — Наличие глубоких негативных зубцов T (≥1 mV (≥10 mm)) — Вольтажные критерии ГЛЖ, инверсия волны Т — Выше частоту возникновения фибрилляции предсердий (ФП) Дифференциальный диагноз верхушечной ГКМП необходимо проводить с: Болезнью Фабри (при болезни Фабри могут наблюдаться 4 морфологических фенотипа: Без утолщения стенок ЛЖ Концентрическая ГЛЖ Асимметричная ГЛЖ (гипертрофия МЖП) Преобладание верхушечной ГЛЖ «Спортивным» сердцем Апикальным смещением папиллярных мышц Клиническая оценка и двухмерная трансторакальная ЭХОКГ не могут в достаточной степени дифференцировать эти состояния, поэтому диагностика верхушечной ГКМП должна включать в себя контрастную ЭХО-КГ или МРТ Классификация ГКМП по степени выраженности гипертрофии «Умеренная» (в англоязычной литературе используется термин «mild»): максимальная толщина стенки ЛЖ ˂ 18 мм Промежуточная Экстремальная (максимальная толщина стенки ЛЖ ≥ 30 мм) Классификация кардиомиопатий MOGE(s) выделяет не только «классические» морфофункциональные фенотипы (гипертрофический, дилатационный, рестриктивный, аритмогенная дисплазия, некомпактный миокард), но и смешанные фенотипы Клинико-морфологическая классификация по стадиям ГКМП В 2012 г. Olivotto I и соавторы выделили 4 стадии развития ГКМП 1 стадия: догипертрофическая Этап в развитии заболевания у лиц, являющихся носителями мутаций, вызывающих ГКМП, при которой отсутствуют признаки гипертрофии миокарда, определяемые с помощью визуализирующих методов 2 стадия: «классический фенотип» ГКМП Этап, при котором гипертрофический фенотип полностью выражен, ЛЖ гипердинамичен (ФВ ЛЖ > 65% по данным МРТ), при отсутствии обширных фиброзных изменений, свидетельствующих о прогрессировании заболевания 3 стадия: негативное ремоделирование Этап, который определяется наличием неблагоприятных структурных изменений, накладывающихся на «классический» фенотип ГКМП, выражающихся в нарастающем фиброзе ЛЖ и ухудшении систолической функции ЛЖ (ФВ ЛЖ в диапазоне от 50% до 65%), при относительно сохранном клиническом и гемодинамическом статусе 4 стадия: выраженная дисфункция Этап клинического развития ГКМП, характеризующийся систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 65% Обструкция ВТЛЖ Диастолическая функция ЛЖ сохранена или диастолическая дисфункция ЛЖ 1 степени О рекомендации Оригинальная версия — Гипертрофическая кардиомиопатия Кодирование по МКБ: I42.1, I42.2 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России Общероссийская общественная организация «Российское кардиологическое общество» Российское Общество Медицинских Генетиков Список сокращений АВ – атриовентрикулярный АВБ – атриовентрикулярная блокада АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АРА – антагонисты рецепторов к ангиотензину II БЛНПГ – блокада левой ножки пучка Гиса БПНПГ – блокада правой ножки пучка Гиса ВНЗ – генетический вариант неопределённого значения (III класс патогенности), согласно критериям патогенности, разработанных РОМГ и/или ACMG ВСС – внезапная сердечная смерть ВТЛЖ – выходной тракт левого желудочка ГКМП – гипертрофическая кардиомиопатия ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка ГД – градиент давления ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ДЭКС – двухкамерный имплантируемый электрокардиостимулятор (электрокардиостимулятор имплантируемый двухкамерный, без частотной адаптации***; электрокардиостимулятор имплантируемый двухкамерный, частотно-адаптивный***) ЕОК – Европейское общество кардиологов ЖНР – желудочковые нарушения ритма ЖТ – желудочковая тахикардия ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИКД – имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (кардиовертер-дефибриллятор имплантируемый однокамерный***; Кардиовертер-дефибриллятор имплантируемый двухкамерный***; Кардиовертер-дефибриллятор имплантируемый трехкамерный (бивентрикулярный)***) ИМ – инфаркт миокарда КАГ – коронароангиография КДД – конечно-диастолическое давление КДО – конечно-диастолический объем КТ/МСКТ – компьютерная томография/мультиспиральная компьютерная томография ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие МЖП – межжелудочковая перегородка МК – митральный клапан МНО – международное нормализованное отношение МНУП – мозговой натрийуретический пептид МР – митральная регургитация МРТ – магнитно-резонансная томография НУЖТ – неустойчивая желудочковая тахикардия ОГКМП – обструктивная ГКМП ОКС – острый коронарный синдром ПНГ – позднее накопление гадолиний-содержащего контрастного вещества ПОАК – прямые оральные антикоагулянты (ингибиторы тромбина прямые: дабигатрана этексилат** или прямые ингибиторы фактора Xa: апиксабан**, ривароксабан**, эдоксабан) ПСД – переднее систолическое движение РОМГ – Российское Общество Медицинских Генетиков РСТ – ресинхронизирующая терапия СКФ – скорость клубочковой фильтрации СМЭ – септальная миоэктомия (А16.10.003.23 Миэктомия по Морроу (Morrow) в условиях искусственного кровообращения) ТТ-ЭХОКГ – трансторакальная эхокардиография УО – ударный объем ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка ФЖ – фибрилляция желудочков ФК – функциональный класс ФН – физическая нагрузка ФП – фибрилляция предсердий ХБП – хроническая болезнь почек ХМ – холтеровское мониторирование сердечного ритма ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧП-ЭХОКГ – чреспищеводная эхокардиография ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография ЭКС – электрокардиостимулятор, электрокардиостимуляция ЭСА – этаноловая септальная аблация (06.ЕБГ.13.001.006 Спиртовая септальная абляция эндоваскулярным доступом) ЭХОКГ – эхокардиография ATTR – транстиретиновый амилоидоз INOCA – ischemia with non-obstructive coronary arteries (ишемия без обструкции коронарных артерий) LAMP2 – ген лизосом-2-ассоциированного мембранного белка 2 MINOCA – myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (инфаркт миокарда без обструкции коронарных артерий) Nt-proBNP – N-концевой фрагмент предшественника МНУП AHA – American Heart Association (Американская ассоциация сердца) ACC – American College of Cardiology (Американская коллегия кардиологов) ACMG – The American College of Medical Genetics and Genomics (Американская коллегия медицинской генетики SAM-syndrome – systolic anterior motion syndrome (передне-систолическое движение створок митрального клапана). EACVI – European Association of Cardiovascular Imaging (Европейская ассоциация по сердечно-сосудистой визуализации) ESC – European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов) HCM Risk-SCD – шкала риска ВСС при ГКМП MOGE’S – классификация кардиомиопатий NYHA – Нью-Йоркская ассоциация кардиологов ** – препарат включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов *** – медицинское изделие, имплантируемое при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи # – лекарственный препарат для медицинского применения, используемого в несоответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата test 123