Гипокомплементемический уртикарный васкулит (анти-C1q васкулит)

Определение Уртикарный васкулит (УВ) — это такое клинико-патологическое состояние, которое включает Диагноз УВ также подтверждается наличием этих двух составляющих Крапивницу Гистопатологические признаки кожного лейкокластического васкулита (КЛВ) сосудов малого калибра (в основном посткапиллярных венул ) Предполагается, что УВ представляет собой континуум от крапивницы с минимальным васкулитом до жизнеугрожающего системного васкулита с минимальной крапивницей УВ может рассматриваться как часть определенного заболевания, либо как самостоятельное заболевание или синдром. В зависимости от уровня комплементемии и наличия/отсутствия специфических системных проявлений выделяют следующие определения Синдром гипокомплементемического уртикарного васкулита (СГУВ) СГУВ: ≥6 мес крапивница + гипокомплементемия + системные проявления СГУВ определяется как аутоиммунное заболевание, характеризующееся длительной (≥6 мес) крапивницей с гипокомплементемией и сопутствующими системными проявлениями (артриты, артралгии, легкий гломерулонефрит, увеит/эписклерит, рецидивирующие абдоминальные боли) СГУВ может быть самостоятельным проявлением, либо следствием ассоциированных состояний (см. ниже) Гипокомплементемический уртикарный васкулит (ГУВ) ГУВ ставится у пациентов с УВ и гипокомплементемией, не отвечающих критериям СГУВ, т.е. имеются лишь кожные проявления (с малым количеством или без системных проявлений) Диагностические критерии СГУВ © 2024 UpToDate Признаки Требуется для диагноза Большие критерии 1. Крапивница ≥6 мес 2. Гипокомплементемия Должны присутствовать оба критерия Малые критерии 1. Венулит дермы (по данным биопсии) 2. Артралгии или артриты 3. Легкий гломерулонефрит 4. Увеит или эписклерит 5. Рецидивирующие абдоминальные боли 6. Положительный анализ на C1q преципитин и ↓ уровня C1q Должны присутствовать ≥2 критериев Данные критерии имеют низкую специфичность, почему диагноз СГУВ не должен выставляться лишь на их основании, без биопсии кожи Патофизиология УВ возникает из-за образования иммунных комплексов, которые откладываются в стенках сосудов → образованные комплексы антиген-антитело активируют классический путь комплемента → образуются C3a и C5a, вызывающие дегрануляцию тучных клеток и уртикарные высыпания; + C3a и C5a также увеличивают проницаемость сосудов и способствуют хемотаксису нейтрофилов, которые выделяют протеолитические ферменты, усиливая разрушение тканей и отек Доказательством данного механизма являются Данные биопсии кожи (см. ниже) Связь УВ с заболеваниями, при которых обнаруживаются комплексы антиген-антитело (н-р, гепатит B и C) Улучшение состояния после плазмафереза (удаления иммунных комплексов из кровотока) Чаще всего антигены, провоцирующие образование антител остаются неизвестными. Обычно это Вирусы, особенно вирусы гепатита В и С (ВГВ и ВГС) Лекарственные препараты: инфликсимаб, глатирамер ацетат, инъекции дермальных филлеров из гиалуроновой кислоты Коллагеноподобный участок в молекуле C1q, вызывающий образование аутоантител (C1q прецептины) В развитии УВ также играет роль ИЛ-1, что подтверждается успешным лечением антагонистами ИЛ-1 ( анакинра и канакинумаб ) Генетическая предрасположенность Мутации в гене DNASE1L3 связаны с аутосомно-рецессивной формой СГУВ и ассоциированным с СКВ СГУВ СГУВ представляет собой иммунокомплексное заболевание. А — сыворотка больных СГУВ содержит иммунные комплексы, антитела к C1q/C1q, которые активируют классический путь комплемента. В — Активация комплемента приводит к образованию анафилотоксинов, дегрануляции тучных клеток, выделению хемокинов и цитокинов. С — Эти вещества вызывают повышение проницаемости сосудов, хемотаксис воспалительных клеток и отложение иммунных комплексов. D — Отложение иммунного комплекса усиливает разрушение стенок сосудов и отек, усиливая образование иммунного комплекса. Эпидемиология В Швеции годовая заболеваемость ~0,7 на миллион человек, а распространенность (на 31 декабря 2015 г) ~9,5 на миллион УВ среди взрослых пациентов с хронической крапивницей варьирует от 5 до 20% 60-80% случаев УВ приходится на женщин Пик заболеваемости приходится на возраст ≥40 лет УВ также описан у детей (причем самый молодой зарегистрированный случай был у пациента в возрасте одного года); в исследовании детей с ЛКВ лишь 9% случаев составил УВ Хотя УВ редко встречается в педиатрии, его следует учитывать при сочетании крапивницы, гломерулонефрита, артрита/артралгий и заболеваний легких Клиническая картина Дерматологические проявления Уртикарные бляшки/волдыри Появляются на любой части тела Сопровождаются ангионевротическим отеком (особенно при вовлечении капилляров или посткапиллярных венул дермы и подслизистой), пурпурой и сетчатым ливедо В отличие от обычной крапивницы , волдыри при УВ характеризуются не только зудом, но и болезненностью и жжением Продолжительность высыпаний при УВ дольше, чем при обычной крапивнице: волдыри сохраняются >24 ч (иногда до 72 ч), после чего остается пурпура или гиперпигментация При диаскопии волдыри имеют центральное темно-красное или коричневое пятно, указывающее на лежащую в основе пурпуру и васкулит Диаскопия при УВ. (A) Поражение кожи шеи при УВ. (B) При диаскопии исчезает эритематозное гало, и выявляется пурпура. Источник: Dahl MV. Clinical pearl: diascopy helps diagnose urticarial vasculitis. J Am Acad Dermatol 1994; 30:481. Copyright © 1994 American Academy of Dermatology Кожные проявления УВ Кожные проявления УВ Часто Эритематозные крапивничные папулы и бляшки (волдыри), ангионевротический отек, дерматографизм, кольцевидная эритема Менее часто Крапивница с остаточной гиперпигментацией и/или пурпурой Редко Поражения, схожие с многоформной эритемой, сетчатое ливедо, феномен Рейно, отек гортани Уртикарные бляшки на лбу © VisualDx УВ: кольцевидные поражения с приподнятыми краями © UpToDate Уртикарная бляшка с гематомой в центре © UpToDate Отдельные и сливающиеся уртикарные бляшки с необычными кольцевидными и полукольцевидными очертаниями Многочисленные темно-красные отечные папулы и бляшки с промежуточной коричнево-серой поствоспалительной гиперпигментацией © VisualDx Системные (внекожные) проявления Кожные проявления могут возникать одновременно с системными проявлениями или предшествовать им Частота выявления Конституциональные симптомы ~56% пациентов Поражение опорно-двигательного аппарата ~82% Глаза вовлекаются в ~56% Легкие ~19% ЖКТ ~18% Почки ~14% Скелетно-мышечные проявления Артралгии и артрит — наиболее распространенные системные проявления УВ: ~50% пациентов жалуются на артралгии, сопровождающиеся кожными проявлениями Артралгия носит мигрирующий и преходящий характер, часто затрагивая кисти, локти, ступни, лодыжки и колени Артропатия Жакку (деформация суставов без деструктивных изменений) встречается при СГУВ, но чаще ассоциируется с СКВ. Она характеризуется типичными для ревматоидного артрита (РА) деформациями (локтевое отведение кисти, деформация пальцев в виде шеи лебедя, подвывихи) при отсутствии рентгенологических признаков поражения суставов (в отличие от истинного РА) Артропатия Жакку связана с повышенным риском развития аортальной и митральной вальвулопатии, что требует ЭхоКГ Поражение мышц протекает в основном субклинически; имеются сообщения о выявлении миозите по данным биопсии Почечные проявления Протеинурия, гематурия Гистологически могут определяться различные формы формы заболеваний почек: пролиферативный гломерулонефрит, очаговый некротизирующий васкулит, серповидный гломерулонефрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит и тубулоинтерстициальный нефрит У пациентов с ВГВ поражение почек выявляется в 14% случаев Для ГУВ характерно легкий непрогрессирующий гломерулонефрит (хотя имеются сообщения о терминальной стадии болезни почек, требующей гемодиализа) Напротив, у пациентов с СГУВ обычно наблюдается протеинурия от умеренной до тяжелой степени и легкая почечная недостаточность Поражение почек протекает более тяжело у детей Легочные проявления Кашель, одышка, кровохарканье, ХОБЛ, астма, плеврит и плевральный выпот; есть сообщения о стенозе трахеи Поражение легких является основной причиной заболеваемости и смертности при УВ У пациентов с ВГВ поражение легких выявляется в 19% случаев Наиболее распространенные легочные проявления — ХОБЛ и БА (выявляются у 20% пациентов с ВГВ и у 5% пациентов с нормокомплементемическим УВ) Большинство пациентов с УВ, ассоциированном с ХОБЛ, являются курильщиками Предположительно, разрушение легочной ткани происходит при высвобождении эластазы нейтрофилами в результате васкулита, что в итоге приводит к развитию эмфизем. Курение ускоряет данный процесс, способствуя привлечению нейтрофилов Существует интересное предположение, заключающееся в том, что антитела к C1q могут вступать в перекрестную реакцию с апопротеинами легочного сурфактанта, которые также содержат область связывания, подобную коллагену C1q. Эта перекрестная реактивность может быть фактором, способствующим развитию заболевания легких Другие проявления Проявления со стороны ЖКТ : боль в животе, тошнота, рвота и диарея, гепатомегалия и спленомегалия, ЖКК — результат васкулита ЖКТ Офтальмологические проявления могут встречаться до 56% случаев. Они включают: эписклерит, увеит и конъюнктивит; имеются сообщения о серпигинозной (ползучей) хориоидопатии с последующей слепотой и атрофией зрительного нерва Сердечно-сосудистая система вовлекается редко; при этом выявляются перикардит, тампонада, пороки клапанов сердца и перикардиальный выпот. Пороки клапанов сердца характерны для пациентов с СГУВ и артропатией Жакку Неврологические проявления : псевдоопухоль головного мозга (наиболее распространенное проявление со стороны ЦНС), асептический менингит, паралич черепно-мозговых нервов, периферическая нейропатия и поперечный миелит Ассоциированные состояния Большинство случаев УВ являются идиопатическими, но меется множество системных заболеваний, которые связаны с УВ. Важно, что их причинная роль до конца не установлена, то есть неизвестно, вызывают ли они УВ напрямую СКВ и УВ имеют общие черты (артрит, гломерулонефрит, гипокомплементемия, антинуклеарные антитела (ANA), анти-C1q антитела), что затрудняет их диф. диагностику. Есть предположения, что СГУВ является частью спектра проявлений СКВ Несмотря на общие черты, СГУВ и СКВ также имеют различия: при СГУВ встречаются ангиоотек (до 50%), ХОБЛ (20-50%) и поражение глаз (увеит/эписклерит, в 30%), которые не характерны для СКВ СГУВ может быть первым проявлением СКВ, чаще развивается у пациентов с длительно текущей СКВ. Описаны случаи, когда у пациентов наблюдалось сочетание УВ и «волчанкоподобного» синдрома При болезни Шегрена может возникать УВ, при этом часто обнаруживаются анти-Ro/SSA антитела Прием лекарственных препаратов также может вызывать УВ, что подчеркивает важность учета медикаментозного анамнеза в диагностике УВ может развиваться на фоне инфекций — BГВ, ВГС, болезнь Лайма, инфекционный мононуклеоз и инфекция SARS-CoV-2, что важно учитывать при сборе анамнеза Сывороточная болезнь — состояние, при котором не-человеческие белки формируют иммунные комплексы, вызывающие васкулит и уртикарные высыпания. Биопсия таких высыпаний иногда показывает признаки венулита кожи и воспаления, что может указывать на УВ NB! Сывороточная болезнь обычно считается самоограничивающимся состоянием, возникающим в ответ на конкретный внешний фактор Наследственные дефекты системы комплемента (н-р, дефицит C3 или C4), а также вторичный дефицит C3 из-за присутствия C3 нефритического фактора, могут быть связаны с УВ. Это подчеркивает роль системы комплемента в развитии этого заболевания Злокачественные новообразования также могут быть связаны с УВ, в частности лимфома Ходжкина, IgA-миелома, метастатический аденокарциномы толстой кишки, острые формы лейкемии УВ может также развиваться на фоне множества других, менее распространенных состояний, таких как моноклональная гаммапатия IgG, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Когана, VEXAS синдром и др. Эти состояния разнообразны, что указывает на сложность и многогранность причин УВ Диагностика УВ следует заподозрить при рецидивирующей крапивнице с характерной клинической картиной (см. выше) и результатом серологического исследования Лечение Нет стандартизированной терапии УВ; лечение проводится в соответствии с клинической картиной, тяжестью заболевания и наличием системного поражения Глюкокортикоиды (ГКС) считаются основой терапии УВ; при необходимости добавляются дополнительные препараты. Описанный здесь подход основан на отчетах об успешных случаях лечения. Рандомизированных и контролируемых исследований не проводилось Легкое течение УВ Пациентам с легкой формой заболевания обычно назначается симптоматическое лечение Антигистаминные препараты Эффективны при зуде, если УВ является проявлением основного заболевания Не влияют на течение УВ Препараты из этой группы не имеют преимуществ перед друг другом Возможно использование дозировок сверх стандартных Лоратадин 10 мг 1 р/сут Фексофенадин 60 мг 1-2 р/сут Цетиризин 10 мг 1 р/сут В случае продолжающегося зуда добавляют антигистаминные препараты с седатирующим эффектом Дифенгидрамин Хлорфенирамин Доксепин Гидроксизин Прометазин НПВП Для купирования артралгий и артритов Ибупрофен до 800 мг 3-4 р/сут Напроксен 500 мг 2 р/сут Индометацин 25-50 мг 3-4 р/сут УВ средней степени тяжести Пациенты, не ответившие на терапию легкой формы УВ, но без угрозы жизни и органам (н-р, почечной недостаточности) Обычно применяются ГКС с/без Дапсоном (или при его непереносимости — Колхицин) Глюкокортикостероиды (ГКС) Используются для достижения контроля над УВ Дозировка зависит от тяжести заболевания Преднизолон обычно начинают с 0,5-1 мг/кг/сут; эффект проявляется уже через 1-2 дня; прием продолжают до 7 дней, затем проводят контроль эффективности терапии; при неэффективности возможно увеличение дозы до 1,5 мг/кг/сут После достижения контроля УВ дозу ГКС постепенно снижают каждую неделю до минимальной дозы, которая позволяет контролировать течение УВ Со временем можно остановить терапию ГКС, хотя иногда это невозможно и требуется длительный прием, в связи с чем, из-за отдаленных последствий применения ГКС, следует рассмотреть возможность применения ГКС-сберегающей терапии Дапсон Возможно назначать в качестве монотерапии, либо в комбинации с ГКС Начинают с 50 мг 1 р/сут (при необходимости можно увеличить до 100 мг 1 р/сут) Для усиления терапии возможно добавление к терапии Пентоксифиллина Побочные эффекты При дефиците Г-6-ФДГ может наблюдаться тяжелый гемолиз, поэтому перед началом терапии следует проверить уровень Г6ФДГ Головные боли, негемолитическая анемия и агранулоцитоз. Следует контролировать ОАК еженедельно в течение первого месяца, затем ежемесячно в течение 6 месяцев, а затем раз в полгода Синдром гиперчувствительности к дапсону, хотя и встречается редко, является потенциально смертельным осложнением, характеризующимся лихорадкой, гемолитической анемией, лимфоцитозом и трансаминитом При приеме дапсона может развиться метгемоглобинемия Колхицин Является альтернативой дапсону Начальная доза 0,5-0,6 мг 1 р/сут п/о (либо по 0,25-0,3 мг 2 р/сут); при отсутствии эффекта возможно увеличение дозы до 1,5-1,8 мг 1 р/сут (или по 0,75-0,9 мг 2 р/сут) Гидроксихлорохин Является альтернативой дапсону Возможно назначать в качестве монотерапии, либо в комбинации с ГКС Дозирование 400 мг 1 р/сут — при весе >70 кг 200 мг 1 р/сут — при весе <70 кг Тяжелое течение УВ Устойчивый к терапии выше УВ, имеется органо-/жизнеугрожающее состояние Микофенолата мофетил Эффективен в качестве поддерживающей терапии при СГУВ после достижения контроля симптомов на терапии ГКС и циклофосфамидом Доза: 0,5-1 г 2 р/сут Метотрексат Используется для снижения дозы ГКС Несмотря на общую эффективность, есть случаи обострения УВ при его применении Азатиоприн Улучшает состояние при УВ, особенно в сочетании с преднизолоном для лечения поражений почек и кожи при СГУВ Начальная доза — 1 мг/кг/сут ; при отсутствии эффекта с возможно увеличить до 2,5 мг/кг Циклоспорин A Используется при СГУВ с поражением почек и легких Начальная доза — 2-2,5 мг/кг/сут , возможно увеличение до 5 мг/кг при отсутствии эффекта Дополнительные препараты Ритуксимаб Показал эффект у нескольких пациентов с рефрактерным УВ Анакинра Показал хороший эффект у пациентов с синдромом Шницлера и UV, устойчивыми к другим методам лечения Канакинумаб В исследовании показал значительное снижение показателей активности УВ, уменьшение маркеров воспаления и уровней цитокинов Омализумаб Успешно использовался в дозах 150-300 мг п/к каждые четыре недели у пациентов с УВ, устойчивым к антигистаминам и другим иммунодепрессантам Другие методы лечения Интерферон альфа с/без рибавирином применялись при УВ с гепатитом C или A Циклофосфамид, ВВИГ и антитела против В-клеток требуют дальнейшего изучения Методы лечения, которые, скорее всего, приносят мало пользы и не рекомендуются: блокаторы кальциевых каналов, монотерапия пентоксифиллином, диетические манипуляции Список литературы Jerry D Brewer, Mark DP Davis. Urticarial vasculitis. In: UpToDate, Connor RF (Ed), Wolters Kluwer. (Accessed on September 1, 2024.) Sarbjit Saini. Chronic spontaneous urticaria: Clinical manifestations, diagnosis, pathogenesis, and natural history. In: UpToDate, Connor RF (Ed), Wolters Kluwer. (Accessed on September 1, 2024.) Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Lameson JL, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine. McGraw-Hill Education; 2015