Гипопаратиреоз у взрослых

Определение Гипопаратиреоз Состояние, характеризующееся сниженной продукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ) или резистентностью тканей к его действию, что приводит к различным нарушениям, прежде всего фосфорно-кальциевого обмена Этиология и патогенез Физиология фосфорно-кальциевого обмена ОЩЖ контролируют внеклеточный кальциевый гомеостаз путем секреции ПТГ Синтез в паратироцитах препроПТГ (состоит из 115 аминокислотных остатков) → трансформация в активную полноразмерную молекулу ПТГ (состоит из 84 аминокислотных остатков) в результате специфического протеолиза N-конца предшественника → упаковка и хранение ПТГ в секреторных гранулах → высвобождение из паратироцитов в ответ на снижение концентрации ионизированного кальция крови На поверхности клеток ОЩЖ экспрессируется кальций-чувствительный рецептор (CaSR) Модулирует синтез и секрецию ПТГ Осуществляет контроль жизненного цикла клеток ОЩЖ Секреция ПТГ максимальна при низком уровне ионизированного кальция Повышение уровня кальция снижает его секрецию ПТГ циркулирует в кровотоке и далее связывается с трансмембранным рецептором PTH1R, сопряженным с G-белком, активация которого в костной ткани и почках приводит к Повышению показателей кальциемии Подавлению продукции ПТГ ОЩЖ по механизму отрицательной обратной связи ПТГ регулирует фосфорный обмен Повышение уровня фосфора крови приводит к стимуляции секреции ПТГ, который в свою очередь воздействуя на почки, снижает тубулярную реабсорбцию фосфатов Гомеостаз фосфора дополнительно регулируется фактором роста фибробластов 23 (ФРФ23) Биологически активный остеоцит-секретируемый полипептид, ингибирующий почечную тубулярную реабсорбцию фосфатов и синтез кальцитриола в почках Магний, являясь агонистом CaSR, способен регулировать секрецию ПТГ аналогично кальцию Гипермагниемия активирует CaSR в ОЩЖ, подавляя секрецию ПТГ Гипомагниемия также приводит к развитию гипокальциемии Механизм не до конца изучен, но наиболее вероятно, длительная выраженная гипомагниемия приводит к истощению внутриклеточных запасов магния, что приводит к гиперактивации CaSR, блокаде секреции ПТГ и развитию резистентности тканей к его эффектам ПТГ оказывает влияние на поддержание гомеостаза магния, повышая его реабсорбцию в дистальном канальце и в клетках мозговой части дистального извитого канальца Другой важнейший регулятор фосфорно-кальциевого обмена — кальцитриол Связывается с внутриклеточным рецептором клетки-мишени → взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов → синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола В энтероцитах индуцирует синтез кальций-переносящих белков, обеспечивающих адекватную абсорбцию ионов кальция и фосфатов из полости кишечника Контролирует транспорт ионов кальция из эпителиоцитов в кровь, благодаря чему их концентрация во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани В почках стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов В регуляции обмена кальция участвует кальцитонин Синтезируется парафолликулярными С-клетками ЩЖ Секреция возрастает при повышении сывороточной концентрации кальция и уменьшается при его снижении Являясь антагонистом ПТГ, кальцитонин тормозит костную резорбцию и ингибирует высвобождение кальция Подавляет канальцевую реабсорбцию ионов кальция в почках, стимулируя их экскрецию с мочой Основная физиологическая роль — поддержание структуры скелета, когда потребность тканей в кальции резко возрастает Рост Беременность Лактация Состояние фосфорно-кальциевого обмена при гипопаратиреозе При гипопаратиреозе отсутствие/недостаточность ПТГ сопровождается развитием гипокальциемии Основные патогенетические механизмы: Снижение активности остеокластов с уменьшением высвобождения кальция из костей Повышение экскреции кальция с мочой Подавление синтеза кальцитриола в почках Снижение абсорбции кальция из кишечника Дефицит ПТГ приводит к гиперфосфатемии Напрямую посредством увеличения почечной тубулярной реабсорбции фосфатов Косвенно за счет гипокальциемии Хроническая гиперфосфатемия ассоциирована с повышением в крови ФРФ23 Этиология гипопаратиреоза Гипопаратиреоз вследствие дефицита ПТГ Повреждение ОЩЖ Вследствие хирургической операции на органах шеи Вследствие облучения органов шеи или радиойодтерапии Вследствие аутоиммунного поражения: изолированного или ассоциированного с полигландулярным синдромом (АПС 1 типа) [AIRE] Вследствие инфильтрации ОЩЖ опухолью, гранулематозных заболеваний или болезней накопления (болезнь Вильсона, гемохроматоз) Вследствие повреждения ОЩЖ при тиреоидите Риделя Генетические заболевания, затрагивающие развитие ОЩЖ и/или продукцию ПТГ Вследствие наследственного поражения в рамках генетических синдромов, ассоциированных с гипопаратиреозом (такие как: ДиДжорджи, CHARGE, Кенни-Каффи, Санъяд-Сакати, HDR и др.) [TBX1, NEBL, GATA3, TBSE, FAM111А, CHD7, SEMA3E] Вследствие нарушений митохондриального генома Вследствие изолированного повреждения генов, ответственных за развитие ОЩЖ [PTH, GCM2, SOX3] Патологическая секреция ПТГ При аутосомно-доминантной гипокальциемии тип 1 [CASR] и тип 2 [GNAS11] При наличии активирующих анти-CaSR антител При хронической гипо- и гипермагниемии Функциональный гипопаратиреоз вследствие периферической резистентности Псевдогипопаратиреоз Вследствие генетических дефектов в пост-рецепторном сигналинге [GNAS, STX16, NESP55, PRKAR1A, PDE4D] Послеоперационный гипопаратиреоз Хирургическое вмешательство на органах шеи – самая распространенная причина развития гипопаратиреоза (75%) К операциям, ассоциированным с развитием гипопаратиреоза, относят тиреоидэктомию при Злокачественном поражении в области головы и шеи (с/без центральной и/или боковой шейной лимфодиссекции) Диффузном токсическом/многоузловом зобе Послеоперационный гипопаратиреоз может быть обусловлен Непосредственным удалением ОЩЖ Интраоперационной травмой Нарушением кровоснабжения Послеоперационный гипопаратиреоз может возникать после хирургического лечения по поводу первичного гиперпаратиреоза После удаления доминирующей паратиреоидной ткани оставшиеся ОЩЖ не способны восстановить достаточную продукцию ПТГ Дополнительные факторы риска развития послеоперационного гипопаратиреоза: Женский пол Дефицит витамина D Беременность и лактация Аутоиммунные заболевания ЩЖ Предшествующие шунтирующие операции на желудке (бариатрическая хирургия) Транзиторный послеоперационный гипопаратиреоз (25-30%) — снижение уровня ПТГ в сочетании с гипокальциемией в течение не более чем 6 месяцев после операции Независимые предикторы после тиреоидэктомии Низкий кальций и недостаток/дефицит витамина D перед операцией Низкий ПТГ во время операции Аутотрансплантация ОЩЖ Реимплантирование ткани ОЩЖ в область шеи/предплечья в ходе операции Большая продолжительность операции Хронический гипопаратиреоз (3%) — стойкая гипокальциемия в сочетании с ПТГ ниже референсных значений спустя 6 месяцев и более после хирургического лечения Факторы риска: Недостаточный опыт хирурга Отсутствие визуализации более двух ОЩЖ во время операции Уровень кальция крови < 1,88 ммоль/л (7,5 мг/дл) при нормальном диапазоне 2,12-2,62 ммоль/л (8,5-10,5 мг/дл) через 24 часа после операции Необходимость повторного хирургического вмешательства при развитии кровотечения Риск хронического гипопаратиреоза тесно связан с количеством оставшихся in situ функционирующих ОЩЖ во время операции: 16% при сохраненных 1-2 железа 6% при 3 железах 2,5% при 4 железах В редких случаях послеоперационный гипопаратиреоз может развиться спустя годы после операции Механизм, лежащий в основе этого явления до конца не изучен, но возможно связан с возрастными изменениями сосудистой стенки артерий, кровоснабжающих остаточную ткань ОЩЖ Генетические причины гипопаратиреоза Генетическая этиология гипопаратиреоза встречается менее чем в 10% случаев Основная причина — хромосомные микроделеции и моногенные аномалии Аутоиммунный гипопаратиреоз Аутоиммунный гипопаратиреоз – вторая по распространенности форма гипопаратиреоза, обусловленная иммуно-опосредованным разрушением клеток ОЩЖ Изолированное заболевание В рамках наследственного аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) 1-го типа АПС 1-го типа – моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE) Ключевое звено патогенеза — аутоиммунная деструкция различных эндокринных желез, включая ОЩЖ Классическая триада: Слизисто-кожный кандидоз В подавляющем большинстве случаев становится первым проявлением, развивается в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2-х лет Гипопаратиреоз На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% пациентов появляется гипопаратиреоз, который в 88% случаев дебютирует в возрасте до 10 лет Хроническая надпочечниковая недостаточность Дебют — в детском возрасте Другие компоненты синдрома СД 1 типа Гипотиреоз Мальабсорбция Целиакия Витилиго Аутоиммунный гепатит Гипогонадизм Генетические варианты изолированного гипопаратиреоза Генетические варианты изолированного гипопаратиреоза в зависимости от патогенеза заболевания делятся на 3 группы: Заболевания, характеризующиеся нормальным развитием ОЩЖ, но нарушенной секрецией ПТГ — аутосомно-доминантная гипокальциемия В основе — активирующие точечные мутации гена CASR Описано около 40 активирующих мутаций. Активация рецепторного белка приводит к нарушению регуляции секреции ПТГ по принципу обратной связи, когда нормальные или низкие показатели уровня кальция сопровождаются снижением выработки гормона Характерна умеренная гипокальциемия в сочетании со снижением ПТГ, у большинства пациентов наблюдается гипомагниемия Клиническая картина вариабельна — от бессимптомной гипокальциемии до гипокальциемических кризов Характерна гиперкальциурия С высоким риском нефролитиаза/нефрокальциноза и нарушения функции почек Аномалии развития ОЩЖ Дефект гена GCM2 (glial cell missing 2) лежит в основе нарушения формирования ОЩЖ и наследуется по аутосомно-рецессивному типу X-сцепленный рецессивный вариант связан с делециями и инсерциями на участке Xq27.1 Указанные мутации влияют на функцию белка SoX9 – транскрипторного фактора, имеющего значение в развитии ОЩЖ Мутации гена PTH, приводящие к нарушению процессинга и секреции ПТГ, сопровождающиеся развитием изолированного гипопаратиреоза Нарушается посттрансляционная обработка молекулы препроПТГ и/или трансляции матричной РНК. Гомозиготные мутации гена препроПТГ приводят к значимому снижению уровня ПТГ (вплоть до неопределяемых значений) в сочетании с симптоматической гипокальциемией и гиперфосфатемией Встречаются редко Имеют аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных генетических заболеваний Синдром ДиДжорджи Вызван делецией 22q11, что приводит к врожденной дисгенезии ОЩЖ с развитием гипопаратиреоза Для данного заболевания также характерна Дисморфия Врожденные пороки сердца Тяжелый иммунодефицит Больные обычно погибают в детском возрасте Синдром Бараката, или HDR-синдром – аутосомно-доминантное заболевание, вызванное дефектом гена GATA3, локализованного в коротком плече 10-й хромосомы (10р15) Ген кодирует белок, отвечающий за развитие ОЩЖ, внутреннего уха, почек Уровень ПТГ колеблется от нижней границы нормы до неопределяемого Синдром Кенни-Каффи: Низкорослость Аномалии глаз Остеосклероз Синдром Саньяд-Сакати или синдром HRD проявляется Часто рассматривается как вариант синдрома Кенни-Каффи. У пациентов с синдромами Кенни-Каффи 1-го типа (аутосомно-рецессивное наследование) и Саньяд-Сакати выявляют мутации в гене TBCE Гипопаратиреозом Тяжелой задержкой физического и психомоторного развития Микроцефалией Особенностями фенотипа Гипопаратиреоз является компонентом некоторых болезней митохондриальной ДНК и характерен для синдрома Кернса-Сейра в сочетании с Наружной офтальмоплегией Пигментной дегенерацией сетчатки Миопатией Кардиомиопатией При синдроме MELAS гипопаратиреоз сочетается с Митохондриальной энцефалопатией Лактат-ацидозом Инсультоподобными эпизодами Гипопаратиреоз и гипомагниемия Дефицит магния приводит к патологическому снижению уровня ПТГ и развитию резистентности костной ткани и почек к его эффектам Патогенетический механизм развития гипопаратиреоза при гипомагниемии остается до конца неясным Причины дефицита магния: Недостаточное поступления с пищей Снижение абсорбции в кишечнике Мальабсорбция, синдром короткой кишки, тяжелая и продолжительная рвота, диарея, стеаторея Семейная гипомагниемия с вторичной гипокальциемией Мутация TRPM6 Аутосомно-доминантная гипокальциемия Активирующая мутация в гене CASR Семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (FHHNC) Прием лекарственных препаратов: Тиазиды, фуросемид Ингибиторы протонного насоса Антибактериальные препараты системного действия Противогрибковые препараты системного действия Противоопухолевые препараты Иммунодепрессанты Моноклональные антитела и конъюгаты антител Гипермагниемия также может приводить к нарушению функции ОЩЖ путем подавления секреции ПТГ с развитием гипокальциемии Развивается при следующих состояниях: ХБП Семейной гипокальциурической гиперкальциемии Избыточном потреблении Парентеральное введение препаратов магния Токолитической терапии при эклампсии Другие причины гипопаратиреоза Аутоиммунное поражение ткани ОЩЖ Диагноз исключения, для которого не разработано специфических диагностических критериев Инфильтративные заболевания Саркоидоз, амилоидоз, тиреоидит Риделя и метастатическое поражение ОЩЖ В результате лучевого повреждения (радиационно-индуцированный гипопаратиреоз) В литературе описаны очень редкие случаи, т.к. ткань ОЩЖ не восприимчива к лучевому повреждению Отложения минералов в ткани ОЩЖ Меди при болезни Вильсона и железа при гемохроматозе – редкие причины развития гипопаратиреоза Вследствие массивных повторяющихся трансфузий у пациентов с талассемией Эпидемиология Распространенность гипопаратиреоза — 23-37 на 100000 населения Данные основаны на крупных эпидемиологических исследованиях, проведенных в США, Дании, Норвегии, Италии и ряде других стран. В российской популяции подобных исследований не проводилось Послеоперационный гипопаратиреоз чаще встречается среди женщин Связано с более частой патологией ЩЖ и тиреоидэктомией Распространенность наследственных форм гипопаратиреоза не различается у мужчин и женщин Повышенный риск смерти пациентов с хроническим гипопаратиреозом после операции на ЩЖ связан с Гиперфосфатемией Большой длительностью заболевания Большой частотой эпизодов гиперкальциемии МКБ Е20.0 Идиопатический гипопаратиреоз Е20.8 Другие формы гипопаратиреоза Е20 9 Гипопаратиреоз неуточненный Е89.2 Гипопаратиреоз, возникший после медицинских процедур Классификация Послеоперационный гипопаратиреоз Транзиторный Хронический Аутоиммунный гипопаратиреоз — аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС) Случаев развития гипопаратиреоза в рамках АПС 2 типа не описано АПС 1 типа АПС 3 типа АПС 4 типа Генетический изолированный гипопаратиреоз Аутосомно-доминантная гипокальциемия с гиперкальциурией 1 типа (HYPOC1-ADH1)/синдром Барттера 5 типа Аутосомно-доминантная гипокальциемия с гиперкальциурией 2 типа (HYPOC1-ADH2) Семейный изолированный гипопаратиреоз (аутосомный, Х-связанный) Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных генетических синдромов Синдром ДиДжорджи 1 типа (DGS1) Синдром ДиДжорджи 2 типа (DGS2) CHARGE синдром HDR синдром Синдром Кенни-Каффи 1 типа (KCS1) Синдром Кенни-Каффи 2 типа (КСS2) Gracile bone dysplasia (GCLEB) Митохондриальные заболевания Другие формы гипопаратиреоза Нарушения обмена магния Инфильтративные заболевания Гранулематоз, гемохроматоз, метастазирование Гипопаратиреоз в результате лучевого повреждения ткани ОЩЖ Идиопатический гипопаратиреоз О рекомендации Оригинальная версия — Гипопаратиреоз у взрослых Кодирование по МКБ: E20.0, E20.8, E20.9, E89.2 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов, общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи», ассоциации эндокринных хирургов Список сокращений 1,25(ОН)2D – 1,25-дигидроксивитамин D, кальцитриол 25(ОН)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол АПС – аутоиммунный полигландулярный синдром АДГ – аутосомно-доминантная гипокальциемия ЖНВЛП – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты ИФР – интерферон КТ – компьютерная томография ЛГ – лютеинизирующий гормон МКБ-10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра МПК – минеральная плотность кости ОЩЖ – околощитовидные железы препроПТГ – пре-про-паратиреоидный гормон ПТГ (PTH) – паратиреоидный гормон, паратгормон (parathyroid hormone) ПТГпП – паратгормон-подобный пептид ПсевдоГПТ – псевдогипопаратиреоз Псевдо-псевдоГПТ – псевдо-псевдогипопаратиреоз СКФ – скорость клубочковой фильтрации ТТГ – тиреотропный гормон УЗИ – ультразвуковое исследование ФРФ23 – фактор роста фибробластов 23 ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ХБП – хроническая болезнь почек ЦНС – центральная нервная система ЩЖ – щитовидная железа AIRE – ген аутоиммунного регулятора (The autoimmune regulator) APECED – кандидо-эктодермальная дистрофия (autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy) AR – аутосомно-рецессивный тип наследования (autosomal recessive) AD – аутосомно-доминантный тип наследования (autosomal dominant) CaSR – кальций-чувствительный рецептор (calcium-sensing receptor) CHARGE – наследственный синдром, включающий колобому (coloboma), дефекты сердца (heart defects), атрезию хоан (atresia choanae), замедление роста (growth retardation), аномалии половых органов (genital abnormalities) и аномалии уха (ear abnormalities) DXA – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, рентгеноденситометрия (dual energy X-ray absorptiometry) FHHNC – семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis) GATA3 – GATA-binding protein 3 HRD – наследственный синдром, включающий гипопаратиреоз, задержку развития, дисморфизм (hypoparathyroidism retardation dismorfism) MELAS – синдром, включающий митохондриальную энцефаломиопатию, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) MTP – митохондриальный трифункциональный белок NA – не известно PTH1R – рецептор к паратиреоидному гормону (Parathyroid Hormone 1 Receptor) VDR – рецептор витамина D