Хронический миелоидный лейкоз

Определение Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) Клональное опухолевое миелопролиферативное новообразование Обусловлено злокачественным перерождением стволовых гемопоэтических клеток Характеризуется усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке Гиперплазия миелоидной ткани Миелоидная метаплазия кроветворных органов Ассоциировано с хромосомной аномалией — транслокацией t(9;22)(q34;q11) Результат — образование химерного гена BCR::ABL1 Ранее данный химерный ген имел обозначение BCR-ABL1 В 2021 году комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC) опубликовал рекомендации по обозначению слитных генов Этиология и патогенез Этиология заболевания Не установлена Роль факторов (ионизирующее излучение, инфекции, токсины) Четкая взаимосвязь с возникновением ХМЛ не выявлена Патогенез ХМЛ Клональный миелопролиферативный процесс Результат злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках Основа патогенеза — возникновение транслокации t(9;22)(q34;q11) («филадельфийская хромосома», Ph‑хромосома) Образование химерного гена BCR::ABL1 Продукт гена BCR::ABL1 Тирозинкиназа с аномально повышенной активностью Регуляция сигналов клеточного роста, активации, дифференцировки, адгезии и апоптоза Варианты химерного транскрипта BCR::ABL1 Более 10 разных вариантов с различной молекулярной массой Зависимость от локализации точки разрыва Распространенные варианты транскриптов Слияние 13-го или 14-го экзонов BCR со 2-м экзоном ABL1 Вариант e13a2 (ранее b2a2) Вариант e14a2 (ранее b3a2) Суммарная частота более 98% случаев ХМЛ Образование химерного белка p210 (молекулярная масса 210 кДа) Атипичные варианты транскриптов Вариант e1a2 (слияние 1-го экзона BCR со 2-м экзоном ABL1) Образование белка p190 (190 кДа) Вариант e19a2 (слияние 19-го экзона BCR со 2-м экзоном ABL1) Образование белка p230 (230 кДа) Механизмы опухолевой прогрессии Повышенная частота деления клеток Преимущества для роста, независимого от сигналов Блокирование апоптоза Вытеснение нормального кроветворения опухолевым Клиническая симптоматика Связь с гиперплазией миелоидной ткани при нарастании опухолевой массы Генетическая нестабильность Появление новых субклонов Прогрессирование до фазы бластной трансформации (БК ХМЛ) Эпидемиология Эпидемиологические показатели ХМЛ Редкое заболевание Заболеваемость в РФ 0,7 на 100 000 взрослого населения Медиана возраста взрослых пациентов - 50 лет (диапазон 18–82 года) Пик заболеваемости - 50–59 лет Доля молодых пациентов (до 40 лет) до 33% Распределение по фазам заболевания (на 2016 г) Хроническая фаза 6560 пациентов (93,8%) Фаза акселерации 380 пациентов (5,5%) Фаза бластного криза 47 пациентов (0,7%) Особенности ХМЛ у пациентов младше 18 лет (детей) Чрезвычайно редкая патология Годовая заболеваемость 1:1 000 000 детей (в 10 раз ниже, чем у взрослых) Медиана возраста детей - 13,2 года (диапазон 1–18 лет) МКБ C92.1 - хронический миелоидный лейкоз [CML], BCR::ABL1 -положительный Филадельфийская хромосома (Ph) положительная t(9;22)(q34;q11) С бластным кризом Классификация Классификация по фазам заболевания Выделение 3 фаз (отражение степени прогрессирования) Возможность диагностики на любом этапе Хроническая фаза (ХФ) Начальная стадия ХМЛ Выявление у большинства впервые диагностированных пациентов (до 94%) Диагностика при отсутствии признаков ФА и БК Фаза акселерации (ФА) Продвинутый этап развития патологического процесса Определение у 3–5% первичных пациентов Возможность развития при прогрессировании заболевания Бластный криз (БК) Наиболее агрессивная стадия ХМЛ Наблюдение в дебюте у 1–2% пациентов (неблагоприятный прогностический признак) Медиана продолжительности жизни 6–12 месяцев Оценка фазы заболевания В дебюте заболевания При прогрессировании заболевания При изменении терапии Фазы ХМЛ по классификации ELN Фаза ХМЛ Классификация ELN Хроническая Отсутствие признаков ФА или БК Акселерации** 15–29 % бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге Сумма бластов и промиелоцитов ≥30 % (при этом бластов <30%) Количество базофилов в крови ≥20 % Персистирующая тромбоцитопения <100 × 109/л, не связанная с терапией ДХА высокого риска* в Ph+ клетках, выявленные в ходе терапии Бластный криз** Наличие в периферической крови или в костном мозге ≥30 % бластных клеток Появление экстрамедуллярных инфильтратов бластных клеток *Трисомии 8, 19; удвоение Ph‑хромосомы; изохромосома 17; моносомия 7; делеция 7q; перестройки хромосомного района 3q26.2, а также комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более. Из этого числа наиболее прогностически неблагоприятными являются -7/7q-; перестройки 3q26.2, а также комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более **ФА или БК устанавливают при наличии хотя бы одного критерия Классификация по группе риска для ХФ ХМЛ Расчет на основании прогностически значимых клинико-гематологических характеристик Оценка у пациентов с ХФ на момент диагностики заболевания Проведение оценки до начала терапии Группа риска по J.E. Sokal (п рогноз вероятности общей выживаемости) Низкий риск Промежуточный риск Высокий риск Группа риска ELTS (п рогноз вероятности общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, вероятности достижения глубокого молекулярного ответа) Низкий риск Промежуточный риск Высокий риск Определение групп риска ХМЛ по J.E. Sokal и ELTS Признак Критерии J.E. Sokal Критерии ELTS Возраст, годы 0,0116 × (возраст – 43,4) 0,0025 × (возраст/10)3 Селезенка (см из‑под реберной дуги) 0,0345 × (размер селезенки, см из-под реберной дуги – 7,51) 0,0615 × (размер селезенки, см из-под реберной дуги) Тромбоциты (х 109/л) 0,188 × [((число тромбоцитов × 109/л) /700)2 – 0,563] 0,4104 × (число тромбоцитов × 109/л) /1000–0,5 Бласты (костного мозга) 0,0887 × (% бластов – 2,10) 0,1052 × (% бластов) Индекс относительного риска Экспонента суммы 1 Сумма 2 Группы риска Низкий 1,5680, но ≤2,2185 Высокий >1,2 >2,218 *Автоматический подсчет доступен на сайтах: http://bloodref.com/myeloid/cml/sokal-hasford и http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html О рекомендации Оригинальная версия - Хронический миелоидный лейкоз Кодирование по МКБ: C92.1 Год утверждения (частота пересмотра): 2024 Пересмотр не позднее: 2026 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Национальное общество детских гематологов, онкологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество" Список сокращений аллоТГСК - трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток АЧН - абсолютное число нейтрофилов БК - бластный криз БМО- большой молекулярный ответ ВГН - верхняя граница нормы ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГлМО - глубокий молекулярный ответ Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (L03AA Колониестимулирующие факторы) ГСК - гемопоэтические стволовые клетки ДХА - дополнительные хромосомные аберрации ИТК - ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL ИТК1 - ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL первого поколения ИТК2 – ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL второго поколения ИФ-α - интерферон-альфа (интерферона альфа-2b** ) КСФ - колониестимулирующий фактор КТ - компьютерная томография ЛАГ - легочная артериальная гипертензия ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛВПН - липопротеины высокой плотности МО - молекулярный ответ мРНК - матричная РНК НГН - нижняя граница нормы ОТ‑ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией ПГО - полный гематологический ответ ПЦО - полный цитогенетический ответ ПЦР - полимеразная цепная реакция ПЦР-РВ - ПЦР в режиме реального времени РБЛ - ремиссия без лечения СЦИ - стандартное цитогенетическое исследование ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТКМ - трансплантация костного мозга УЗИ - ультразвуковое исследование УУР - уровень убедительности рекомендаций УДД - уровень достоверности доказательств ФА - фаза акселерации ХГЧ - хорионический гонадотропин человека ХМЛ - хронический миелоидный лейкоз ХФ - хроническая фаза ЦО - цитогенетический ответ ЭКГ - электрокардиография/электрокардиограмма Ara-C - цитарабин** BCR::ABL1 - химерный ген, результат транслокации между 9 и 22 хромосомами BCR::ABL1 - белок с повышенной тирозинкиназной активностью, продукт гена BCR::ABL1 EBMT - Европейское общество по трансплантации костного мозга (European Group for Blood and Marrow Transplantation) ELN - Европейская организация по лечению лейкозов (European Leukemia Net) ESMO -Европейское общество медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology) FISH - флуоресцентная гибридизация in situ (Fluorescence in situ hybridization) HLA - человеческие лейкоцитарные антигены, главный комплекс гистосовместимости (Human Leukocyte Antigens) IS - лабораторный стандарт определения процентного соотношения уровня экспрессии исследуемого гена BCR::ABL1 и контрольного гена, иначе именуемый как «международная шкала» (International Scale) NCCN - Национальная онкологическая сеть США (National Comprehensive Cancer Network) NCI CTCAE - шкала токсичности Национального института рака США (Критерии общей терминологии нежелательных явлений) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Ph - филадельфийская хромосома – укороченная хромосома 22, образующаяся в результате транслокации t(9;22)(q34;q11) Ph+ - клетки, содержащие филадельфийскую хромосому Ph– - клетки, не содержащие филадельфийскую хромосому RUSSCO - Российское общество клинической онкологии (Russian society of clinical oncology) ** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты