Мембранопролиферативный гломерулонефрит

Определение Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) Генерический термин (« морфологический паттерн »), объединяющий группу гломерулопатий, имеющих сходную морфологическую картину при световой микроскопии биоптатов в виде гиперклеточности, эндокапиллярной пролиферации и утолщения/удвоения контура гломерулярной базальной мембраны (ГБМ), но различающихся по этиологии, патогенезу, иммуноморфологическим и ультраструктурным (электронная микроскопия) изменениям почечной паренхимы В современном представлении не является заболеванием почек, характеризующимся самостоятельным патогенезом , а представляет собой один из универсальных морфологических вариантов повреждения гломерул в результате различных патогенетических механизмов Этиология Первичный МПГН Не удается выявить конкретный этиологический фактор (идиопатический) , приводящий к формированию данного морфологического паттерна, а патологический процесс затрагивает исключительно почки Вторичный МПГН Удается выявить определенный этиологический фактор Встречается чаще Этиология ИГ-позитивного МПГН Депозиция иммунных комплексов (антиген-антитело), образовавшихся в результате инфекции — Вирусы: гепатит В, гепатит С, ВИЧ, Sars-CoV-2* — Бактерии: инфекционный эндокардит, инфицированный вентрикулоатриальный и вентрикулоперитонеальный шунты, висцеральный абсцесс, лепра, менингококковый менингит, септицемия — Простейшие/ другие возбудители: малярия, шистосомоз, микоплазма, лейшманиаз, филяриаз, гистоплазмоз, микобактерии Депозиция иммунных комплексов в результате аутоиммунных заболеваний — Системная красная волчанка (III и IV классы) — Синдром Шегрена — Ревматоидный артрит — Смешанные заболевания соединительной ткани — Смешанная криоглобулинемия Депозиция моноклональных иммуноглоублинов при моноклональных гаммапатиях — В-клеточная лимфома — Лимфолейкоз — Моноклональная гаммапатия неопределенного значения — Множественная миелома — Макроглобулинемия Вальденстрема Депозиция иммунных комплексов, образовавшихся в результате иных процессов — меланома — неходжскинская лимфома — спленоренальный шунт при хирургическом вмешательстве по поводу портальной гипертензии — саркоидоз — рак почки — карциномы других локализаций (легкие, желудок, кишечник, щитовидная железа) Этиология ИГ-С3+ МПГН С3-гломерулопатия (С3-гломерулонефрит, болезнь плотных депозитов) — мутации регуляторных белков комплемента (CFH, CFI, CFHR5) — мутации факторов комплемента (С3) — антитела к факторам комплемента (С3, С4 и С5-нефритические факторы) — антитела к регуляторным белкам комплемента (CFH, CFI, CFB) — антитела с С3-конвертазе — недостаточность пропердина Этиология ИГ-С4+ МПГН С4-гломерулонефрит (С4-гломерулопатия, С4-опосредованная болезнь плотных депозитов) Этиология ИГ-С3- МПГН Репаративная фаза ГУС/ТТП Антифосфолипидный синдром (антифософлипидные антитела, антикардиолипиновые антитела) POEMS синдром Лучевой нефрит Нефропатия, ассоциированная с трансплантацией костного мозга/ гемопоэтических стволовых клеток Лекарственно-ассоциированная ТМА ТМА в аллографте почки Серповидно-клеточная анемия и полицитемия Дисфибриногенемия и другие протромботические состояния Дефицит альфа-1 анти-трипсина Патогенез Выделяют три патогенетических варианта паттерна «мембранопролиферативного гломерулонефрита» Опосредованный ИК/ иммуноглобулинами (ИГ) – ИГ-позитивный (ИГ+) Комплемент-опосредованный – ИГ-негативный С3-позитивный (ИГ-С3+) или ИГ-негативный С4-позитивный (ИГ-С4+) Иной механизм, протекающий без депозиции ИК/ фракций комплемента, например, репаративная фаза эндотелиального повреждения – ИГ-негативный комплемент-негативный (ИГ-С -) ИГ+ МПГН Может быть первичным и вторичным Вторичный связан с хронической антигенемией, циркуляцией в крови аутоиммунных комплексов или с отложением в гломеруле моноклональных иммуноглобулинов Иммунные комплексы, образовавшиеся в циркуляции крови или in situ откладываются в гломерулах мезангиально (при крупных размерах), субэндотелиально (при средних размерах) или субэпителиально (при мелких размерах) Активация комплемента по классическому пути Образование мембраноатакующего комплекса (МАК) Приток к месту расположения иммунных комплексов макрофагов и нейтрофилов из циркулирующей крови Формирование в гломеруле экссудативно-воспалительной реакции за счет провоспалительных цитокинов и протеолитических энзимов Резидентные клетки клубочка (эндотелиоциты, мезангиоциты) отвечают пролиферацией, синтезом основного вещества и продукцией ростовых факторов Формируются морфологические признаки в виде удвоения базальных мембран, пролиферации мезангиоцитов и мезангиального матрикса с лобулизацией клубочка, образования зон склероза Особенности патогенеза ИГ+ МПГН при HCV-инфекции Может быть связан с образованием иммунных комплексов к антигенам вируса гепатита С, отложившихся первоначально в клубочке (т.е образующихся in situ) В других случаях речь идет о циркулирующих иммунных комплексах – смешанных криоглобулинах (II тип криоглобулинемии) Смешанные криоглобулины (II типа) при HCV-инфекции – это иммунные комплексы, преципитирующие на холоде, состоящие из IgMκ-ревматоидного фактора, поликлонального IgG и РНК вируса гепатита С Особенности патогенеза ИГ+ МПГН при моноклональных гаммапатиях Молекула моноклонального ИГ в составе какой-либо одной тяжелой цепи (α, γ, µ, δ, ε) и какой-либо одной ЛЦ (κ или λ) в силу большого размера не может преодолеть гломерулярный барьер Откладывается в структурах клубочка и, связываясь с C1q, активирует систему комплемента по классическому пути, вызывая пролиферативные реакции со стороны резидентных клеток В результате прямого пути воздействия моноклонального ИГ на гломерулы формируется паттерн МПГН, но при иммунофлюоресценции регистрируют депозицию в клубочках только одного варианта ИГ в сочетании с одной ЛЦ ИГ-С3+ МПГН (С3-гломерулопатия) Дисрегуляция (избыточная активация) альтернативного пути активации комплемента и нарушение терминальной стадии образования МАК (С5b-9) Может быть обусловлено либо мутацией генов различных факторов системы комплемента, либо носить приобретенный характер (формирование аутоантител к регуляторным факторам активации комплемента по альтернативному пути) Причиной формирования С3-позитивного МПГН, в том числе болезни плотных депозитов (БПД), могут являться мутации гена фактора «Н» Фактор “Н” не оказывает ингибирующего влияния в отношении C3b Образуются в избытке продукты деградации С3-фракции комплемента Запускается каскадная реакция активации комплемента по альтернативному пути на гломерулярной базальной мембране Происходит формирование С3-позитивного МПГН Моногенная мутация CFHR5, наследуемая по аутосомно-доминантному пути, с пенетрантностью более 90% является причиной эндемической Кипрской нефропатии, представляющей собой С3- позитивный МПГН CFHR5 обладает сродством к гликозоаминогликанам, а поэтому при мутации гена этого фактора происходит первичная активация альтернативного пути комплемента на гломерулярной базальной мембране Формируется С3-позитивный МПГН с субэндотелиальными и/или субэпителиальными электроноплотными депозитами (I или III типа) Могут быть мутации генов основных белков системы комплемента Причина приобретенных нарушений в системе регуляции альтернативного пути активации комплемента заключается в образовании в организме аутоантител к регуляторным протеинам (факторы Н, В и др.) или к основным фракциям комплемента С3-нефритический фактор (C3NeF), представляющий собой аутоантитело (IgG) к С3-конвертазе (C3bBb) альтернативного пути активации комплемента Особенности патогенеза С3-ГП при моноклональных гаммапатиях Непрямой механизм воздействия моноклонального ИГ на структуры клубочка Моноклональный ИГ обладает антительной активностью по отношению к факторам-регуляторам альтернативного пути активации комплемента, например, CFH, CFI, а также С3-конвертазе, наподобие C3NeF Происходит дисрегуляция альтерантивного пути комплемента и формированию С3-ГП С4-гломерулопатия (C4-ГП) Характеризуется преобладающей депозицией в структурах клубочка С4 фракции комплемента при отсутствии отложений С3, С1q и иммуноглобулинов при иммуноморфологическом исследовании Депозиция С4 фракции связана с избыточной активностью лектинового пути активации комплемента Происходит активация С2 и С4 (но не C1q) Инициация дисрегуляции лектинового пути комплемента может происходить под действием генетических триггеров, приобретенных антител, в том числе парапротеина с антительной активностью (ИГ-С -) МПГН Первичное поражение эндотелиоцитов (тромботическая микроангиопатия, синдром злокачественной гипертензии и др.) в острой фазе, что проявляется их набуханием, развивается мезангиолизис, образуются фибриновые тромбы в капиллярах клубочках Репаративная фаза, характеризующаяся ответной реакцией резидентных клеток клубочка Увеличение мезангиального матрикса и пролиферация мезангиальных клеток, появляются двухконтурные базальные мембраны капилляров, т.е. формируется МПГН Схема системы комплемента Эпидемиология В Российской популяции распространенность МПГН составила 8,6% В странах Западной Европы распространенность МПГН варьирует от 4 % до 11,3% В странах Восточной Европы, Африки и Азии распространенность МПГН по некоторым данным достигает 30%, что связывают с большей распространенностью инфекций, прежде всего, вирусных гепатитов В и С В Российской популяции больных с МПГН: ИК/ИГ опосредованный МПГН – 75%, комплемент-опосредованный МПГН регистрировали в 12,2 % случаев, а ИГ-негативный и С3-негативный МПГН – у 12,8% больных Причинами формирования паттерна МПГН наиболее часто были аутоиммунные заболевания, инфекции, гематологические заболевания МКБ Кодирование МПГН включает синдромальный уровень (Гломерулярные болезни — N 00-07 ) С уточнением морфологического типа для первичного (идиопатического) варианта МПГН (подрубрики .5, .6, .8 ) И рубрику N 08 для вторичного МПГН с подрубрикой, соответствующей первичному заболеванию Трехзначная рубрика Четырехзначная подрубрика N00 Острый нефритический синдром N01 Быстропрогрессирующий нефритический синдром N02 Рецидивирующая и устойчивая гематурия N03 Хронический нефритический синдром N04 Нефротический синдром N05 Нефритический синдром неуточненный N06 Изолированная протеинурия с уточненным морфологическим поражением N07 Наследственная нефропатия, не классифицированная в других рубриках .5 Диффузный мезангиокапиллярный гломерулонефрит (мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит 1 и 3 типов или без других указаний) .6 Болезнь плотного осадка (мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит тип 2) .8 Другие изменения (пролиферативный гломерулонефрит без других указаний) N08 Гломерулярные поражения при болезнях, классифицированных в других рубриках N08.0 Гломерулярные поражения при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках N08.1 Гломерулярные болезни при новообразованиях N08.2 Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях N08.5 Гломерулярные болезни при системных болезнях соединительной ткани N08.8 Гломерулярные поражения при других болезнях, классифицированных в других рубриках МПГН может манифестировать в виде ОПП с последующим формированием ХБП или изначально протекать в виде хронического варианта поражения почек Для обозначения стадии ОПП следует использовать коды рубрики N17 Для обозначения стадии ХБП следует использовать коды рубрики N18 Классификация Патогенетическая классификация ИГ-позитивный (ИГ+ ) – опосредован иммунными комплексами/ иммуноглобулинами ИГ-негативный С3-позитивный (ИГ-С3+ ) или ИГ-негативный С4-позитивный (ИГС4+ )– опосредован комплементом ИГ-негативный комплемент-негативный (ИГ-С — ) – формируется в результате репаративной фазы эндотелиального повреждения Патогенетическая классификация МПГН и патогенетический подход к дифференциальной диагностике «Историческая» классификация Базируется на локализации депозитов при ультраструктурном анализе, может быть применена в качестве дополнительной на заключительном этапе морфологического анализа Тип Локализация депозитов I в мезангии и в субэндотелиальном пространстве II «болезнь плотных депозитов» — протяженные лентовидные депозиты вдоль базальной мембраны клубочков, канальцев и капсулы Боумена III в мезангии и в субэндотелиальном пространстве и субэпителиально — подтип «Strife and Anders» (депозиты распространяются субэндотелиально, субэпителиально и сквозь ГБМ, разрушая ее) — подтип «Burkholder» (субэпителиальные и субэндотелиальные депозиты) Клиническая картина Клиническая презентация МПГН неспецифична и может быть представлена любым гломерулярным нефритическим синдромом в сочетании с нефротическим синдромом (НС) или без такового Несмотря на патогенетическую и морфологическую гетерогенность МПГН клиническая презентация со стороны почек идентична Среди клинических симптомов превалируют Артериальная гипертензия Макро- и микрогематурия Высокая протеинурия (нефротическая) Прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Нефритический синдром Гематурия (макро- и микро-), протеинурия, цилиндрурия, снижение СКФ, периферические отеки, гипертензия, олигурия Острый нефритический синдром Острое (1-5 дней) появление указанных симптомов у прежде здорового человека Быстропрогрессирующий нефритический синдром Острое начало патологического процесса (1-2 нед.) с появления всех основных почечных симптомов (гематурия, протеинурия, цилиндрурия, артериальная гипертензия, отеки), характеризующееся прогрессирующим падением СКФ (приблизительно 2-3 мл/мин/сут или более), что обусловливает олигурию и нарастание азотемии В течение 1-2 мес. без лечения формируется терминальная почечная недостаточность Хронический нефритический синдром Персистенция нефритических симптомов на протяжении более трех месяцев и постепенным снижением СКФ, как правило, в течение нескольких лет Изолированный мочевой синдром Наличие и персистенция изменений в общем анализе мочи в виде протеинурии и/или гематурии и/или цилиндрурии при отсутствии артериальной гипертензии, отеков и снижения СКФ Нефротический синдром Выраженная протеинурия (более 3,5 г/сутки), гипоальбуминемия (менее 30 г/л), компенсаторная гиперлипидемия, а также периферические и полостные отеки, выраженность которых может достигать высокой степени (вплоть до анасарки) ИГ-негативного С3-негативного МПГН В дебюте превалируют клинико-лабораторные симптомы основного заболевания, в сочетании с острым повреждением почек, чаще всего, в форме БПНС Болезнь плотных депозитов Помимо симптомов со стороны почек, может быть частичная липодистрофия и/или макулярная дистрофия сетчатки глаза Диагностика В клинической практике диагностика МПГН включает следующие этапы Этап синдромальной диагностики Этап клинической дифференциальной диагностики первичных и вторичных вариантов МПГН Морфологическая диагностика Диагностика на этапе морфологически верифицированного МПГН Установление конкретного гломерулярного синдрома при МПГН является основным моментом первичной диагностики Медицинская реабилитация Согласно рекомендациям по ХБП Профилактика и ДН Методы и подходы к первичной профилактике не разработаны Профилактические мероприятия, направленные на профилактику осложнений дисфункции почек и ОПП, и диспансерное наблюдение в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП Профилактика вторичных вариантов ИГ+МПГН может заключаться в лечении основного заболевания до появления гломерулярного синдрома Пациентам с хроническим вирусным гепатитом С не рекомендуется применение противовирусной терапии с целью профилактики МПГН Контроль гематологического ответа и при необходимости клон-ориентированное лечение совместно с врачом-гематологом в пре- и посттрансплантационном периоде С целью профилактики рецидива МПГН в аллографте почки У пациентов с МПГН, ассоциированным с моноклональной гаммапатией, получающих ЗПТ и являющихся кандидатами на трансплантацию почки Терапия экулизумабом в пре- и посттрансплантационном периоде С целью профилактики рецидива С3ГП в аллографте почки У пациентов с С3ГП, получающих ЗПТ и являющихся кандидатами на трансплантацию почки Организация медицинской помощи Амбулаторное ведение пациентов с МПГН должно быть организовано в соответствии с принципами, изложенными в рекомендациях по ХБП Показания к экстренной госпитализации Развитие или подозрение на развитие ОПП Быстропрогрессирующее снижение СКФ и/или повышение уровня креатинина крови (на >50% в течение 3 месяцев) Острый нефритический синдром Водно-электролитные нарушения и ацидоз Любое из осложнений ХБП, требующее экстренной терапии, включая начало диализа Резистентная к амбулаторному лечению артериальная гипертензия Впервые выявленное снижение СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 Показания к выписке после экстренной госпитализации Подтвержден или исключен диагноз ОПП; при подтверждении – установлена этиология ОПП Проведено лечение ОПП в полном объеме, завершившееся исходом Установлена причина быстропрогрессирующего снижения СКФ и/или повышения уровня креатинина крови и проведено лечение, завершившееся исходом Купированы проявления острого нефритического синдрома, установлена его причина Проведены диагностика и лечение основных осложнений дисфункции почек Снижено артериальное давление, устранены жизнеугрожающие проявления гипертензии и оптимизирована антигипертензивная терапия Показания к плановой госпитализации Первичная диагностика при подозрении на МПГН При установленном диагнозе МПГН: Нарастание протеинурии и/или гематурии Впервые выявленный нефротический синдром Необходимость биопсии почек Формирование доступа для диализа Беременность Проведение ИСТ Подготовка к проведению оперативного лечения Показания к выписке после плановой госпитализации Подтвержден или опровергнут диагноз МПГН, проведены лечение и первичная диагностика Подтвержден или опровергнут диагноз рецидива, проведено лечение Проведена диагностика причин вторичного МПГН Сформирован доступ для диализа МПГН на фоне беременности – определен почечный прогноз, проведены лечение и диагностика Проведена ИСТ Осуществлена необходимая диагностика и коррекция осложнений ХБП, влияющих на риски оперативного вмешательства Дополнительная информация 10-летняя почечная выживаемость для иммуноглобулин-позитивного МПГН, составляет 50-60% Предикторы неблагоприятного прогноза в отношении почечной выживаемости при иммуноглобулин-позитивном МПГН Клинические • мужской пол • нефротический синдром • артериальная гипертензия • макрогематурия • отсутствие спонтанной или медикаментозно обусловленной клинической ремиссии в течение болезни Лабораторные • низкий уровень гемоглобина • повышение креатинина и/или снижение СКФ в дебюте болезни Морфологические • диффузное удвоение базальных мембран по сравнению с фокальносегментарным • полулуния более чем в 20% клубочков • выраженная мезангиальная пролиферация (лобулярный вариант) • мезангиальные депозиты и склероз • выраженные тубуло- интерстициальные изменения При С3-ГП 10-летняя почечная выживаемость составляет 30-50% Частота возвратного гломерулонефрита в трансплантате при ИГ-позитивном МПГН колеблется в пределах 18- 50% При БПД частота возвратного гломерулонефрита составляет от 67 до 100% Частым вариантом МПГН, рецидивирующим в трансплантате, является ассоциированный с моноклональной гаммапатией, что обусловливает низкую выживаемость почечного трансплантата у таких больных Критерии оценки качества № Критерий качества Уровень убедительности рекомендаций Уровень достоверности доказательств 1 Выполнено определение белка в суточной моче В 2 2 Выполнен подсчет дисморфных эритроцитов и акантоцитов при микроскопическом исследовании осадка мочи В 2 3 При наличии НС выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) В 2 4 Выполнено исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови В 2 5 При наличии симптомов общего воспаления и повышения маркеров воспаления в крови (лейкоцитоз, С-реактивный белок) выполнено исследование уровня прокальцитонина в крови А 1 6 Выполнено определение уровня антинуклеарного фактора на HEp-2 клеточной линии (непрямая реакция иммунофлюоресценции) в крови А 1 7 При положительном титре антинуклеарного фактора выполнено определение антител к двуспиральной ДНК количественным методом (определение содержания антител к ДНК нативной) В 2 8 При наличии суставного синдрома выполнено определение содержания ревматоидного фактора в крови, определение содержания антител к цитруллинированному виментину в крови и определение содержания антител к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-ССР) в крови А 1 9 Выполнено определение содержания антител к бета-2- гликопротеину в крови и определение содержания антител к кардиолипину в крови В 2 10 При наличии симптомов системного васкулита и/или положительного титра антинуклеарного фактора и/или ревматоидного фактора и/или повышенного уровня IgM в крови выполнено исследование уровня криоглобулинов в крови (нет в номенклатуре) с соблюдением температурного режима преаналитического этапа исследования (хранение биообразца при температуре не ниже 37С) В 2 11 Выполнен скрининг моноклонального ИГ в объеме следующих исследований: — исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации, — исследование моноклональности иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации, — исследование моноклональности легких цепей иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации, — исследование моноклональности легких цепей иммуноглобулинов в крови А 2 12 Выполнен скрининг моноклонального ИГ в объеме следующих исследований: — определение содержания свободных легких цепей каппа в крови (есть в номенклатуре) — определение содержания свободных легких цепей лямбда в крови (нет в номенклатуре) 13 Выполнен скрининг моноклонального ИГ в объеме следующих исследований: — определение содержания свободных легких цепей каппа в крови (есть в номенклатуре) — определение содержания свободных легких цепей лямбда в крови (нет в номенклатуре) А 2 14 Выполнено ультразвуковое исследование почек А 2 15 Выполнена биопсия почки под УЗИ контролем с патолого — анатомическим исследованием биопсийного материала при отсутствии противопоказаний В 3 16 При НС и наличии периферических и полостных отеках, резистентных к терапии диуретиками, назначен внутривенно альбумин в сочетании с внутривенным введением раствора фуросемида В 2 17 При НС назначена антикоагулянтная терапия при наличии тромбозов в анамнезе и/или снижении уровня альбумина менее 20 -25 г/л в сочетании с по крайней мере одним фактором риска при отсутствии противопоказаний В 2 18 При БПНС незамедлительно начата иммуносупрессивная терапия в виде пульс -терапии ГКС и/или цитостатиками (при отсутствии противопоказаний) до морфологической верификации диагноза МПГН и до установления его этиологии А 1 19 При ИГ+МПГН и нормальной функцией почек и нефротическим синдромом начато лечение глюкокортикоидами (при отсутствии противопоказаний) перорально в дозе 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг) в течение 1 месяца с постепенным снижением дозы в течение 6 месяцев до полной отмены в случае достижения эффекта лечения В 2 20 При идиопатическом ИГ+МПГН и сниженной функцией почек (рСКФ ≤60 мл/мин/1,73м2) и морфологическими признаками активности интрагломерулярного воспаления (мезангиальная пролиферация, эндокапиллярная пролиферация и т.д.) в качестве первой линии терапии назначена терапия глюкокортикоидами (при отсутствии противопоказаний) перорально в дозе 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг) в течение 1 месяца с постепенным снижением дозы в течение 6 месяцев до полной отмены в случае достижения эффекта лечения В 2 О рекомендации Разработчик клинических рекомендации Ассоциация нефрологов России Год утверждения: не утверждены МЗ РФ