Мембранозная нефропатия (МН)

Определение Мембранозная нефропатия (МН) Гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся общей гистопатологической картиной в виде диффузного утолщения и изменения структуры гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) в результате субэпителиальной и интрамембранозной депозиции иммунных комплексов и отложения матриксного материала, продуцируемого пораженными подоцитами Этиология и патогенез Первичная МН Идиопатическая Основой формирования иммунных комплексов является образование аутоантител к внутренним антигенам клубочка Аутоантитела к подоцитарному трансмембранному рецептору фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R) В российской популяции генетическим фактором высокого риска развития первичной МН является сочетанное носительство аллеля А полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 и генотипа А/А полиморфного маркера rs2187668 гена главного комплекса гистосовместимости (HLA-DQA1), ассоциированных соответственно с конформационными изменениями рецептора PLA2R, увеличивающими его иммуногенность, и выработкой специфических АТ к PLA2R 80% пациентов PLA2R-позитивная МН может сочетаться с заболеваниями, которые могут приводить к развитию вторичной МН Преобладание у этих пациентов антител, относящихся к субклассу ИгG4, повышает вероятность того, что эти случаи представляют собой первичную МН Аутоантитела (преимущественно субкласса ИгG4) к подоцитарному белку домену тромбоспондина 1 типа, содержащему 7А (THSD7A) в крови и/или белок THSD7A в ткани почек 1-5% пациентов При PLA2R-негативной МН Примерно у 20% пациентов с THSD7A-позитивной МН в течение 3 месяцев после выявления поражения почек диагностируют злокачественную опухоль Невральный протеин 1, подобный эпидермальному фактору роста (NELL-1) Белок, экспрессируемый различными клетками, в том числе подоцитами При PLA2R-негативной МН 2,5% пациентов Преобладают аутоантитела субкласса ИгG1 Трасмембранный протеин семафорин 3В (Sem-3B) , а в циркуляции – аутоантитела к Sem-3B в основном субклассов ИгG1 или ИгG3 При PLA2R-негативной МН Преимущественно у детей в возрасте до 2 лет, реже у взрослых Молекулы адгезии нервных клеток 1 (NCAM1) , а в сыворотке крови определяются антитела к NCAM1 2% пациентов При PLA2R-негативной МН Вторичная МН Около 30-35% всех случаев МН Результат специфического поражения клубочков иммунными комплексами, в которые включены экзогенные антигены В составе иммунных депозитов могут присутствовать экспрессируемые подоцитами белки экзостозин 1 и экзостозин 2 (EXT1/EXT2) Ассоциировано с системными аутоиммунными заболеваниями Молекулы адгезии нервных клеток 1 (NCAM1) , а в сыворотке крови определяются антитела к NCAM1 У 6% пациентов с волчаночным нефритом V класса Причины вторичной МН см. таблицу Аллоиммунная МН Отсутствие нейтральной эндопептидазы (NEP) — мембраноассоциированного антигенного белка подоцитов Редкий неонатальный вариант МН у детей, рожденных от матерей с генетически обусловленным отсутствием NEP Форма МН Этиология/Этиологический фактор Идентифицированные антигены Первичная МН Неизвестна -PLA2R-ассоциированная МН -THSD7A-ассоциированная МН -NELL-1-ассоциированная МН -Sem-3B-ассоциированная МН -МН, ассоциированная с еще неидентифицированными антигенами Вторичная МН Аутоиммунные заболевания: СКВ, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани, дерматомиозит, анкилозирующий спондилит, системная склеродермия, миастения gravis, буллезный пемфигоид, аутоиммунный тиреоидит, болезнь/синдром Шегрена, саркоидоз, болезнь Крона и др -EXT1/EXT2-ассоциированная МН при СКВ и системных аутоиммунных заболеваниях -NCAM1-ассоциированная МН при СКВ Инфекции: Вирусы гепатитов В и С, вирус иммунодефицита человека, малярия, шистосомоз, филяриоз, сифилис, эхинококкоз, лепра и др Злокачественные опухоли: -Карциномы (легких, пищевода, толстой кишки, молочной железы, желудка, почки, яичников, простаты, полости рта и гортани) -Не карциномы (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, хронический лимфолейкоз, мезотелиома, меланома, опухоль Вильмса, аденома печени, ангиофолликулярная лимфома, шваннома, нейробластома, ганглионейрома надпочечников) -Редко ассоциируется с экспрессией THSD7A в опухоли и развитием THSD7A– ассоциированной МН -Возможно развитие NELL-1–позитивной MН, ассоциированной со злокачественными опухолями Лекарства/токсины: Препараты золота, пенцилламины, буцилламин, препараты ртути, каптоприл, пробенецид, триметадион, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы циклооксигеназы-2, клопидогрел, литий, формальдегид, углеводородные соединения и др Редкие заболевания: Серповидно-клеточная анемия, поликистоз, болезнь Вебера Кристиана, первичный биллиарный цирроз системный мастоцитоз синдром Гийена-Баре, уртикарный васкулит, гемолитико-уремический синдром, герпетиформный дерматит, миелодисплазия и др Аллоиммунная МН -Антенатальная аллоиммунная МН, вызванная АТ к NEP -MН, развившаяся de novo в аллотрансплантате почки -Болезнь трансплантата против хозяина Антитела к NEP Патогенез МН — иммунокомплексное заболевание В почках in situ формируются иммунные комплексы, состоящие из собственных подоцитарных или экзогенных антигенов и вырабатываемых к ним аутоантител, относящихся к классу ИгG Активация комплемента по классическому пути Допускают манансвязывающий (лектиновый) путь активации Независимый от комплемента механизм повреждения подоцитов аутоантителами Образование в субэпителиальном пространстве мембраноатакующего комплекса (МАК) МАК вызывает сублетальное повреждение подоцитов Развивается протеинурия и формируется нефротический синдром Поврежденный подоцит продуцирует компоненты матрикса Откладывает их в подлежащей ГБМ, вызывая ее характерное утолщение Нарушается связь поврежденных подоцитов с ГБМ Активируются механизмы апоптоза «Слущивание» подоцитов Формированию очагов гломерулосклероза При аллоиммунной МН, вызванной АТ к NEP Аллоиммунизации к NEP плода в организме матери Вырабатывание анти-NEP АТ (субклассов IgG4 или IgG1) Проникновение АТ через плацентарный барьер Взаимодействие АТ с NEP подоцитов плода Развитие типичной МН у новорожденных Эпидемиология МН — наиболее распространенная причина нефротического синдрома у взрослых (20-40% случаев) Заболеваемость МН составляет примерно 1 случай на 100 000 населения в год Пик заболеваемости МН — 40-60 лет В российской популяции распространенность МН среди морфологически подтвержденных гломерулопатий составляет 14% Чаще заболевают мужчины МКБ Код рубрики МКБ-10 Клинический синдром Код подрубрики МКБ-10 Морфологические изменения N00 Острый нефритический синдром .2 Диффузный мембранозный гломерулонефрит N01 Быстро прогрессирующий нефритический синдром N02 Рецидивирующая и устойчивая гематурия N03 Хронический нефритический синдром N04 Нефротический синдром N05 Нефротический синдром неуточненный N06 Изолированная протеинурия с уточненным морфологическим Случаи вторичной МН следует классифицировать в зависимости от основного заболевания N08.0 – Гломерулярные поражения при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках N08.1 – Гломерулярные поражения при новообразованиях N08.2 – Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях N08.5 – Гломерулярные поражения при системных болезнях соединительной ткани Во всех случаях МН должна быть указана стадия хронической болезни почек (ХБП) Обозначение стадий ХБП Уровень СКФ, мл/мин/1,73 м² Код МКБ-10 Название С1 >90 N18.1 Хроническая болезнь почек, стадия 1 С2 60-89 N18.2 Хроническая болезнь почек, стадия 2 С3А 45-59 N18.3 Хроническая болезнь почек, стадия 3 С3Б 30-44 С4 15-29 N18.4 Хроническая болезнь почек, стадия 4 С5 <15 N18.5 Хроническая болезнь почек, стадия 5 Классификация По этиологии Первичная МН Вариант нефропатии, при котором аутоиммунный ответ формируется как реакция на собственный подоцитарный антиген, а признаки заболевания, которое могло стать причиной вторичной нефропатии, отсутствуют Вторичная МН Развивается на фоне аутоиммунных заболеваний, опухолей, инфекций, лекарственных воздействий и т.п Аллоиммунная МН Обусловлена выработкой аллоиммунных антител к подоцитарному антигену другого человека В диагнозе по возможности следует указывать антиген, патогенетически связанный с развитием МН Причины развития МН подробно описаны в разделе “Этиология” По стадиям морфологических изменений Морфологическая стадия МН Описание характерных изменений I Светооптически ГБМ не изменена, при электронной микроскопии на ее эпителиальной стороне выявляют гранулы электронноплотного материала (иммуногистохимически ему соответствуют отложения иммуноглобулинов и комплемента). Изменения очаговые, сегментарные II Светооптически находят утолщение стенок капилляров, при серебрении тонких срезов (окраска по Джонсу) видны «пунктирность», «шипики» на эпителиальной стороне ГБМ. Электронно-микроскопически выявляют субэпителиальные гранулы электронно-плотного материала, диффузно распределенные по базальной мембране всех капилляров III Светооптически характеризуется выраженным диффузным утолщением и неравномерным окрашиванием стенок капилляров клубочка. При электронной микроскопии выявляют замурованные в ГБМ отложения, имеющие зернистую структуру и меньшую электронную плотность, чем на первых двух стадиях IV ГБМ неравномерной толщины, просветы капилляров сужены. При электронной микроскопии в резко утолщенной ГБМ обнаруживают полости с остатками бывших там ранее отложений электронно-плотного материала. Иммунофлюоресценция в этой стадии, как правило, дает отрицательные результаты Мембранозная нефропатия. Генерализованное утолщение базальных мембран. Источник — Шулутко Б.И. Патология почек: (Клинико-морфологическое исследование) Мембранозная нефропатия: А — “шипы” на базальной мембране; Б — генерализованное зернистое отложение. Источник — Шулутко Б.И. Патология почек: (Клинико-морфологическое исследование) Диффузные крупнозернистые отложения IgG в стенках капилляров при мембранозном гломерулонефрите II-III стадии. Источник — Agnes Fogo, MD и American Journal of Kidney Disease’s Атлас ренальных заболеваний О рекомендации Разработчик клинической рекомендации Ассоциация нефрологов России Год утверждения: не утверждены МЗ РФ