Анионный разрыв сыворотки в условиях, отличных от метаболического ацидоза Введение Основное клиническое применение Определение анионной щели (АЩ) сыворотки используется преимущественно в дифференциальной диагностике метаболического ацидоза Дополнительное диагностическое значение Показатель АЩ сыворотки может отклоняться от нормы и при других состояниях, что может иметь важное диагностическое значение Расчет анионной щели и нормальные значения Формула расчета АЩ сыворотки рассчитывается на основании показателей натрия (Na), который является основным катионом крови, а также хлорида (Cl) и бикарбоната (HCO3) — основных анионов Формула расчета: АЩ сыворотки = Na — (Cl + HCO3) Нормальные значения и технические особенности Исторически нормальный диапазон АЩ составлял 12 ± 4 мэкв/л В последние десятилетия нормальный диапазон АЩ снизился в связи с внедрением новых технологий, особенно в лабораториях, использующих ион-селективные электроды, которые фиксируют более высокие концентрации хлорида в сыворотке В некоторых отчетах нормальный диапазон АЩ указывается как 6\pm3 мэкв/л Каждой лаборатории рекомендуется устанавливать собственный «нормальный диапазон» для АЩ Вариации формулы В некоторых странах в расчет АЩ включают калий (K), что делает нормальный диапазон примерно на 4 мэкв/л выше В этом случае формула выглядит так: АЩ сыворотки = (Na + K) — (Cl + HCO3) Физиологическая интерпретация Концепция неизмеряемых ионов Если учитывать абсолютно все анионы и катионы, то их общая концентрация будет равна Альтернативная формула определения АЩ: АЩ сыворотки = Все неизмеряемые анионы — Все неизмеряемые катионы Под неизмеряемыми ионами понимаются все ионы сыворотки, кроме натрия, хлорида и бикарбоната Причины изменения АЩ Увеличение АЩ может быть обусловлено ростом концентрации неизмеряемых анионов или снижением концентрации неизмеряемых катионов Снижение или даже отрицательное значение АЩ развивается при уменьшении количества неизмеряемых анионов или увеличении количества неизмеряемых катионов Роль альбумина Альбумин является основным неизмеряемым анионом в сыворотке крови При pH 7,4 молекула альбумина несет примерно 16 отрицательных зарядов Концентрацию альбумина необходимо учитывать при расчете и интерпретации АЩ Формула коррекции АЩ при снижении уровня альбумина: Скорректированная АЩ = АЩ + (2,5 х [4,5 — Альбумин г/дл]) Прочие неизмеряемые ионы К другим неизмеряемым анионам относятся фосфаты, ураты и сульфаты К неизмеряемым катионам относятся калий (если он не включен в основную формулу), ионизированный кальций, магний и некоторые аномальные моноклональные белки Высокая анионная щель сыворотки Основные причины повышения Метаболический ацидоз Повышенная анионная щель (АЩ) сыворотки чаще всего обусловлена увеличением количества неизмеряемых анионов В подавляющем большинстве случаев это вызвано одним из видов органического метаболического ацидоза К ним относятся, например, лактоацидоз и кетоацидоз Менее распространенные причины Значительно реже повышение АЩ связано с выраженной гиперальбуминемией или гиперфосфатемией Причиной может быть наличие анионного парапротеина, обычно моноклонального иммуноглобулина A (IgA) Теоретическое снижение неизмеряемых катионов практически не влияет на АЩ Снижение уровней калия, ионизированного кальция или магния оказывает слишком незначительное количественное воздействие на общую АЩ Метаболический алкалоз Механизмы повышения АЩ при алкалозе Небольшое повышение сывороточной АЩ также наблюдается у пациентов с метаболическим алкалозом Повышению АЩ при этом состоянии способствуют несколько факторов: Щелочной pH плазмы заставляет молекулы альбумина высвобождать ионы водорода (эффект белковой буферизации), что увеличивает чистый отрицательный заряд каждой молекулы Сокращение объема внеклеточной жидкости (дегидратация), сопровождающее частые формы алкалоза, повышает концентрацию альбумина и его вклад в отрицательный заряд Алкемия увеличивает скорость образования и накопления различных органических кислот, таких как молочная кислота Это смягчает рост бикарбоната и тяжесть алкемии, одновременно увеличивая АЩ Артефактные изменения Технические ошибки и помехи Любое ложное (артефактное) завышение концентрации натрия или занижение концентрации хлорида и/или бикарбоната приведет к ложному росту АЩ Псевдогипобикарбонатемия Ложное снижение уровня бикарбоната в сыворотке может возникнуть на фоне гипертриглицеридемии Это происходит при спектрофотометрическом измерении бикарбоната, вероятно, из-за поглощения света триглицеридами Данный артефакт не наблюдается, если измерение бикарбоната проводится с помощью анализатора газов крови Низкая анионная щель сыворотки Определение и основные аспекты Пороговые значения Определение «низкой» анионной щели (АЩ) должно устанавливаться каждой лабораторией индивидуально, но обычно это значение менее 3 мэкв/л Некоторые причины низкой АЩ могут также приводить к отрицательным значениям АЩ (например, моноклональная гаммапатия IgG с высокой концентрацией антител) Роль лабораторных ошибок Важной причиной низкой или отрицательной АЩ является случайная лабораторная ошибка При получении такого результата измерения электролитов следует повторить для проверки воспроизводимости Причины воспроизводимой низкой АЩ Снижение концентрации «неизмеряемых анионов» Самой частой причиной в этой категории является гипоальбуминемия Тяжелый гиперхлоремический метаболический ацидоз может снижать АЩ, так как протоны связываются с альбумином при падении pH, что уменьшает чистый отрицательный заряд альбумина Увеличение концентрации «неизмеряемых катионов» К примерам относятся гиперкалиемия, гиперкальциемия и/или гипермагниемия Чтобы рост концентрации этих катионов снизил АЩ, он не должен сопровождаться пропорциональным ростом «неизмеряемого аниона» Например, при введении хлорида магния концентрация хлорида растет без изменения натрия или бикарбоната, что снижает АЩ Тяжелая интоксикация литием может привести к низкой или отрицательной АЩ В таких случаях низкая АЩ может служить диагностическим ключом к выявлению высоких концентраций лития Моноклональные белки и парапротеины Моноклональные белки, особенно белки IgG, обычно являются катионными В качестве неизмеряемых катионов их высокие концентрации снижают АЩ Снижение АЩ также отмечалось у некоторых пациентов с поликлональной гаммапатией IgG Псевдогиперхлоремия и другие факторы Вмешательство галоидных ионов Бромид и иодид могут мешать работе многих анализаторов хлоридов, создавая эффект «псевдогиперхлоремии», что ведет к низкой или отрицательной АЩ Влияние необычных анионов и ферментов Повышенная концентрация салицилатов или тиоцианатов также может вызвать псевдогиперхлоремию и патологическое снижение АЩ Псевдогипербикарбонатемия Иногда развивается при высоком уровне фермента ЛДГ в образце (который используется в некоторых анализаторах бикарбоната), что приводит к снижению АЩ Отрицательная анионная щель сыворотки Общие положения Исключение ошибок При получении отрицательного значения анионной щели (АЩ) сыворотки в первую очередь необходимо исключить спорадическую (невоспроизводимую) лабораторную ошибку Если результаты анализов воспроизводятся при повторном измерении, следует рассмотреть специфические патологические или технические причины Псевдогипонатриемия и ошибки измерения натрия Ошибки вытеснения Могут быть вызваны высокими концентрациями липидов или белков в крови В норме водная фаза плазмы составляет около 93% объема; при выраженной гиперлипемии или гиперпротеинемии этот процент снижается Псевдогипонатриемия возникает в методах, зависящих от нормального процента водной фазы, таких как пламенная фотометрия и непрямая ионоселективная электрометрия (требующая этапа разведения) Гипервязкость Высокая вязкость сыворотки или плазмы может уменьшить объем пробы, забираемой автоматическим аспирационным устройством Это приводит к артефактному занижению результатов всех измеряемых аналитов, включая натрий Технические примечания Методы, не требующие количественного разведения и не зависящие от процента водной фазы, не подвержены этим артефактам Прямая ионоселективная электрометрия (используемая в анализаторах газов крови и прикроватных приборах) дает точные результаты Тяжелая гипернатриемия При уровне натрия выше 170 мэкв/л анализаторы могут быть не откалиброваны для таких экстремальных диапазонов В результате измеренное значение может оказаться ниже истинного, несмотря на то что оно находится в сверхвысоком диапазоне Псевдогиперхлоремия Влияние гиперлипидемии и салицилатов Выраженная гиперлипидемия может ложно завышать показатели хлорида при использовании колориметрических методов из-за рассеивания света липидами Интоксикация салицилатами может ложно повышать уровень хлорида, изменяя проницаемость электродов При метаболическом ацидозе с высокой АЩ, вызванном салицилатами, псевдогиперхлоремия может привести к расчетной АЩ, которая будет ложно снижена до нормы или отрицательных значений При обнаружении необъяснимой отрицательной АЩ всегда следует назначать анализ на уровень салицилатов Влияние бромидов Ионы бромида измеряются большинством анализаторов как хлориды, но реагируют гораздо сильнее Каждый ион бромида может быть зафиксирован как три или более ионов «хлорида» Например, уровень бромида 5 мэкв/л может быть измерен как дополнительные 15–20 мэкв/л хлорида Источники бромида включают пиридостигмина бромид (для лечения миастении), декстрометорфана гидробромид, некоторые растительные препараты и противосудорожные соли брома Резюме Основные диагностические выводы Повышенная анионная щель (АЩ) сыворотки АЩ сыворотки может быть повышена при состояниях, не связанных с органическим метаболическим ацидозом, что имеет важное диагностическое значение К клиническим состояниям, вызывающим это отклонение, относятся: Гиперальбуминемия и гиперфосфатемия Анионные парапротеины (обычно моноклональные иммуноглобулины IgA) Метаболический алкалоз Спорадическая лабораторная ошибка или воспроизводимое артефактное повышение концентрации натрия Артефактное снижение концентрации хлорида и/или бикарбоната Низкая анионная щель сыворотки Низкая АЩ сыворотки обычно вызвана гипоальбуминемией Данное состояние также может быть результатом: Тяжелого метаболического ацидоза с нормальной АЩ (гиперхлоремического) Увеличения концентрации неизмеряемых катионов, таких как калий, магний или литий Наличия моноклональных белков IgG у пациентов с множественной миеломой Отрицательная анионная щель сыворотки Отрицательная АЩ сыворотки обычно является следствием спорадической лабораторной ошибки Воспроизводимая отрицательная АЩ может быть вызвана следующими факторами: Выраженная гиперлипидемия Интоксикация салицилатами Прием препаратов или веществ, содержащих бромиды Причины низкого или отрицательного анионного окна сыворотки Причина Комментарии Лабораторная ошибка Ложно низкий уровень Na⁺ сыворотки или ложно повышенный уровень Cl⁻ или HCO₃⁻; лабораторная ошибка является наиболее распространенной причиной низкого анионного окна Гипоальбуминемия Вторая по частоте причина низкого анионного окна сыворотки (после лабораторной ошибки); альбумин является анионом, и снижение его уровня уменьшает концентрацию неизмеряемых анионов Отравление салицилатами или использование тиосульфата Повышенная концентрация неизмеряемых анионов Моноклональная или поликлональная гаммапатия Иммуноглобулины обычно являются катионами, и их повышенный уровень увеличивает концентрацию неизмеряемых катионов (особенно IgG и IgM) Гиперкальциемия или гипермагниемия Повышенная концентрация неизмеряемых катионов Тяжелая гиперкалиемия Повышенная концентрация неизмеряемых катионов Интоксикация литием Литий является неизмеряемым катионом; низкое анионное окно может возникнуть при уровне лития >4 мЭкв/л Полимиксин B Полимиксин B является поликатионным при физиологическом pH Псевдогипонатриемия Измерение Na⁺ сыворотки непрямым ионоселективным электродом в условиях выраженной гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии или гиперпротеинемии Псевдогиперхлоремия Может возникать при интоксикации бромидами или иодидами Псевдогипербикарбонатемия Встречается редко, но возможна при значительно повышенном уровне лактатдегидрогеназы Неизмеряемые катионы, неизмеряемые анионы и анионное окно Список сокращений: Na — натрий HCO3 — бикарбонат Cl — хлорид K — калий AG — анионное окно UA — неизмеряемые анионы UC — неизмеряемые катионы Гипомагниемия: оценка и диагностика Введение Определение состояния Гипомагниемия определяется как концентрация магния в сыворотке крови ниже нормального диапазона У взрослых этот показатель обычно составляет менее 1,7 мг/дл (1,4 мэкв/л или 0,7 ммоль/л), однако нормы могут варьироваться в зависимости от клинической лаборатории Механизмы развития Гипомагниемия может быть вызвана повышенными потерями через желудочно-кишечный тракт или увеличением экскреции магния с мочой Связанные темы В данном разделе рассматриваются вопросы оценки и лечения гипомагниемии Регуляция баланса магния, причины и клинические проявления подробно описаны в отдельных темах UpToDate Когда следует подозревать гипомагниемию Проблема диагностики Поскольку определение магния в плазме не является рутинным лабораторным исследованием для большинства пациентов, гипомагниемия часто остается невыявленной Клинические ситуации для подозрения Следует предполагать наличие гипомагниемии в следующих клинических условиях: Пациенты с хронической диареей или синдромом мальабсорбции Лица с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя Пациенты, принимающие лекарственные препараты, которые, как известно, вызывают гипомагниемию (таблица 1) К таким препаратам относятся, например, ингибиторы протонной помпы Пациенты с необъяснимой гипокалиемией или гипокальциемией Лица с нейромышечными нарушениями, такими как тремор, тетания, судороги, слабость, апатия, делирий или кома Пациенты с желудочковыми аритмиями Оценка Общий подход Цели обследования Пациенты с гипомагниемией должны быть обследованы путем сбора анамнеза и проведения лабораторных тестов для выявления основной причины и определения наличия связанных симптомов Если причина не очевидна, измерение экскреции магния с мочой помогает дифференцировать потери через желудочно-кишечный тракт и через почки Исключение ложной гипомагниемии Ложная гипомагниемия может возникнуть при загрязнении пробы крови ЭДТА или при тяжелой гипоальбуминемии Загрязнение ЭДТА можно заподозрить при одновременном наличии необъяснимой гиперкалиемии или гипокальциемии Анамнез и начальное лабораторное тестирование Клиническая оценка Мы оцениваем наличие симптомов, включая тремор, тетанию, судороги, слабость, апатию, делирий и кому Проводится анализ принимаемых лекарств для выявления препаратов, способных вызвать гипомагниемию К таким препаратам относятся ингибиторы протонной помпы и другие специфические медикаменты Изучается семейный анамнез для поиска наследственных причин почечной потери магния Лабораторные и инструментальные исследования Мы проверяем биохимический анализ крови на наличие других электролитных нарушений, таких как гипокалиемия и гипокальциемия При подозрении на аритмию или сердечные осложнения назначается электрокардиограмма (ЭКГ) При умеренном дефиците магния на ЭКГ могут наблюдаться расширение QRS и заострение зубцов T При тяжелом дефиците возможны удлинение интервала PR, уменьшение зубцов T, а также предсердные и желудочковые аритмии Оценка экскреции магния с мочой Методы измерения Экскреция магния может быть измерена в суточной моче или путем расчета фракционной экскреции фильтруемого магния (FEMg) в разовой порции мочи Формула для расчета фракционной экскреции выглядит следующим образом: В данной формуле U и P обозначают концентрации магния (Mg) и креатинина (Cr) в моче и плазме соответственно Концентрация магния в плазме умножается на 0,7, так как только около 70% циркулирующего магния является свободным и способным к фильтрации Интерпретация результатов При дефиците магния в плазме почечная экскреция должна быть снижена Суточная экскреция более 10–30 мг или фракционная экскреция выше 3–4% указывает на почечную потерю магния Суточная экскреция менее 10 мг или фракционная экскреция менее 2% обычно указывает на внепочечный источник потерь (чаще всего желудочно-кишечный) Генетическое тестирование Показания к проведению Генетическое тестирование целесообразно при необъяснимой гипомагниемии Мы рекомендуем обследование детям, молодым взрослым или лицам без системных заболеваний, не принимающим вызывающие гипомагниемию препараты Протокол тестирования Процесс начинается с назначения панели генов наследственных заболеваний почек При отрицательном результате панели может быть рассмотрено индивидуальное тестирование на более редкие гены Лечение гипомагниемии Общие принципы Цели терапии Лечение гипомагниемии должно быть сосредоточено на устранении первопричины Некоторым пациентам требуется восполнение дефицита магния в зависимости от наличия симптомов и концентрации магния в плазме Устранение этиологических факторов Пациенты с гипомагниемией должны получать лечение по поводу основного заболевания, если это возможно Примеры терапевтических подходов: Расстройства, связанные с употреблением алкоголя: гипомагниемия может быть обратимой при воздержании от алкоголя и улучшении питания, хотя часто требуется дополнительный прием магния Лекарственно-индуцированная форма: отмена препарата-возбудителя часто приводит к разрешению состояния При использовании препаратов платины (цисплатин, карбоплатин) потеря магния с мочой может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения терапии, что требует длительного замещения Наследственные причины: специфической терапии генетических дефектов не существует, большинству пациентов требуется пожизненное восполнение магния Сахарный диабет: коррекция гипергликемии может устранить гипомагниемию Восполнение уровня магния Пациенты с сохранной функцией почек Путь введения и доза подбираются на основании тяжести клинических проявлений и степени дефицита (алгоритм 1) Лечение при наличии тяжелых симптомов Пациенты с симптомами (тетания, аритмии, судороги) должны получать магний внутривенно (в/в) при непрерывном мониторинге сердечной деятельности Тактика при гемодинамической нестабильности: Вводится 1–2 грамма сульфата магния (8–16 мэкв элементарного магния) в течение 2–15 минут При сохранении нестабильности болюс вводится повторно После стабилизации проводится инфузия 4–8 граммов сульфата магния в течение 12–24 часов Тактика при гемодинамической стабильности: Если уровень магния <1 мг/дл (0,4 ммоль/л): вводится 1–2 грамма сульфата магния за 30–60 минут, затем 4–8 граммов за 12–24 часа Если уровень магния \ge1 мг/дл (0,4 ммоль/л): вводится 4–8 граммов сульфата магния медленно в течение 12–24 часов Особенности терапии у детей Используется медленная инфузия сульфата магния в дозе 25–50 мг/кг Максимальная разовая доза составляет 2 грамма сульфата магния Пероральное и внутривенное восполнение Пациенты с минимальными симптомами Предпочтительным является пероральный путь восполнения, однако из-за побочных эффектов (дискомфорт в ЖКТ, диарея) госпитализированным пациентам часто назначают в/в введение Пероральные препараты Используются различные соли магния с ограниченной биодоступностью Типичная доза составляет 240–1000 мг элементарного магния в день, разделенная на несколько приемов Препараты замедленного высвобождения (хлорид или лактат магния) минимизируют почечную экскрецию и риск диареи При тяжелом дефиците назначают 6–8 таблеток в день, при легком — 2–4 таблетки Плановая внутривенная терапия в стационаре Доза и скорость зависят от концентрации магния в плазме: Уровень <1 мг/дл: 4–8 г сульфата магния за 12–24 часа Уровень 1–1,4 мг/дл: 2–4 г сульфата магния за 4–12 часов Уровень 1,5–1,7 мг/дл: 1–2 г сульфата магния за 1–2 часа Продолжительность терапии и особые группы пациентов Длительность восполнения дефицита Разрыв между плазменным и клеточным уровнем Уровни магния в сыворотке обычно быстро повышаются при лечении, однако для восполнения внутриклеточных запасов требуется больше времени Пациентам с нормальной функцией почек целесообразно продолжать восполнение магния в течение как минимум одного-двух дней после нормализации концентрации магния в сыворотке Пациенты с нарушением функции почек Меры предосторожности При лечении пациентов с острым или хроническим повреждением почек магнийсодержащими препаратами следует соблюдать крайнюю осторожность Восполнение дефицита у таких пациентов может потребоваться только при тяжелой гипомагниемии (т.е. <1 мг/дл [0,4 ммоль/л]) Крайне важно внимательно следить за концентрацией магния в плазме (после каждой дозы) и мониторировать признаки гипермагниемии К признакам гипермагниемии относятся: покраснение лица, снижение сухожильных рефлексов, гипотензия и атриовентрикулярная блокада Рекомендуемый подход при отсутствии опубликованных данных Пациентам с симптомами, умеренно сниженной функцией почек (СКФ 15–30 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой гипомагниемией следует вводить 2–4 грамма сульфата магния в/в медленно в течение 4–12 часов Асимптомным пациентам с умеренно сниженной функцией почек можно назначать примерно половину стандартной дозы перорального препарата Пациенты на диализе Тяжелый дефицит магния у пациентов без функции почек встречается крайне редко в отсутствие внепочечных потерь (например, диареи) В таких случаях для коррекции гипомагниемии может быть достаточно лечения диареи Неэффективность внутривенного введения магния Физиологический механизм потери Концентрация магния в плазме подавляет его реабсорбцию в петле Генле — основном месте активного транспорта магния При в/в инфузии резкое временное повышение концентрации магния в плазме частично подавляет стимул к его реабсорбции В результате до 50 процентов введенного магния будет выведено с мочой Поскольку захват магния клетками происходит медленно, адекватное восполнение запасов требует длительной коррекции гипомагниемии Дополнительная терапия Калийсберегающие диуретики Применение при почечных потерях Пациентам с почечной потерей магния может помочь добавление амилорида или триамтерена Эти препараты эффективно снижают экскрецию магния с мочой (согласно исследованиям на животных), предположительно за счет увеличения его реабсорбции в дистальном нефроне Доказательная база и эффективность Данные об эффективности этих диуретиков у людей ограничены В клинических испытаниях амилорид снижал экскрецию магния у пациентов с синдромом Гительмана, но не оказывал значимого влияния на концентрацию магния в плазме Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) Показания к применению Ингибиторы SGLT2 (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин) могут использоваться как дополнительная терапия при гипомагниемии, рефрактерной к пероральным препаратам Это особенно актуально, если первопричиной является почечная потеря магния Эффекты и механизмы У пациентов с диабетом 2-го типа наблюдалось умеренное повышение уровня магния в сыворотке — это считается класс-эффектом данных препаратов Имеются сообщения о стойком улучшении уровня магния при использовании ингибиторов SGLT2 даже у пациентов без диабета Некоторые пациенты смогли полностью прекратить или снизить дозу принимаемых добавок магния Предполагается, что ингибиторы SGLT2 увеличивают экспрессию эпидермального фактора роста (EGF) в толстом восходящем колене петли Генле, что благотворно влияет на реабсорбцию магния Резюме и рекомендации Когда подозревать гипомагниемию Клиническая настороженность Поскольку уровень магния в плазме не входит в перечень рутинных лабораторных исследований, гипомагниемия часто остается невыявленной Клинические ситуации, при которых следует подозревать наличие гипомагниемии, включают: Хроническую диарею или мальабсорбцию Расстройства, связанные с употреблением алкоголя Лечение препаратами, которые могут вызывать гипомагниемию Необъяснимую гипокалиемию или гипокальциемию Нервно-мышечные нарушения, такие как тремор, тетания, судороги, слабость, апатия, делирий или кома Желудочковые аритмии Алгоритм обследования Исключение ложной гипомагниемии Ложная гипомагниемия может возникнуть при загрязнении пробы крови ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой) или при тяжелой гипоальбуминемии Эти состояния должны быть исключены, чтобы избежать ненужного обследования и лечения Анамнез и первичные тесты Пациентов следует обследовать для выявления первопричины, которая обычно очевидна из анамнеза (таблица 1) Также необходимо оценить наличие любых клинических проявлений, связанных с дефицитом магния Оценка экскреции магния с мочой Если причина остается неясной, измерение экскреции магния с мочой помогает дифференцировать желудочно-кишечные и почечные потери Экскреция оценивается по результатам сбора суточной мочи или путем расчета фракционной экскреции профильтрованного магния (FEMg) в случайной пробе мочи Суточная экскреция более 10–30 мг или фракционная экскреция выше 3–4% указывает на почечную потерю магния Напротив, суточная экскреция менее 10 мг или фракционная экскреция менее 2% обычно указывает на внепочечный источник потерь (как правило, ЖКТ) Генетическое тестирование Генетическое исследование обосновано при необъяснимой гипомагниемии, особенно у детей, молодых взрослых или лиц без системных заболеваний, не принимающих провоцирующих лекарств Принципы лечения Этиологическая терапия Лечение должно быть сосредоточено на устранении основной причины заболевания Необходимость в восполнении магния зависит от тяжести симптомов и концентрации магния в плазме Восполнение дефицита магния (реплеция) Способ введения препарата зависит от тяжести клинических проявлений (алгоритм 1): Тяжелые симптомы: требуются внутривенные (в/в) инфузии магния при непрерывном кардиомониторинге Минимальные симптомы или их отсутствие: рекомендуется восполнение дефицита (Степень 2C), при этом амбулаторным пациентам предпочтителен пероральный путь, а госпитализированным часто назначают в/в введение Особые случаи и дополнительная терапия Нарушение функции почек: следует проявлять осторожность при использовании магнийсодержащих препаратов у пациентов с острым или хроническим повреждением почек Необходимо тщательно контролировать концентрацию магния в плазме и следить за признаками гипермагниемии Адъюнктивная терапия: калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен) или ингибиторы SGLT2 могут применяться при почечных потерях или рефрактерной гипомагниемии Подход к восполнению дефицита магния у взрослых с гипомагниемией и нормальной функцией почек Гипомагниемия обычно определяется как концентрация магния в плазме <1,7 мг/дл, однако пороговые значения могут варьироваться в зависимости от лаборатории Помимо восполнения магния необходимо устранять основную причину его дефицита Следует соблюдать крайнюю осторожность при лечении пациентов с острым или хроническим повреждением почек Внутривенное восполнение магния считается недостаточно эффективным, так как резкое повышение его концентрации в плазме подавляет стимул к реабсорбции в петле Генле, что ведет к выведению до 50% введенной дозы с мочой По этой причине в неэкстренных ситуациях магний следует вводить медленно Концентрацию магния следует измерять через 6–12 часов после каждой дозы ВВ магния; повторные дозы назначаются на основании этих измерений Уровни магния в плазме плохо коррелируют с общими запасами в организме, так как большая часть магния находится внутриклеточно Пероральное введение Доступно множество солей магния, которые различаются по содержанию элементарного магния и обладают ограниченной биодоступностью Препараты с замедленным высвобождением (например, хлорид магния, L-лактат магния) имеют преимущество, так как медленно всасываются и минимизируют почечную экскрецию При отсутствии препаратов с замедленным высвобождением можно использовать оксид магния, однако на фоне его приема часто возникает диарея Причины дефицита магния Желудочно-кишечные потери Диарея, мальабсорбция, стеаторея и операции по шунтированию тонкой кишки Острый панкреатит Лекарственные препараты: Ингибиторы протонной помпы (ИПП) Генетические нарушения: Кишечная гипомагниемия со вторичной гипокальциемией Почечные потери Лекарственные препараты: Диуретики (петлевые и тиазидные); Антибиотики (аминогликозиды, амфотерицин, пентамидин); Ингибиторы кальциневрина; Препараты платины (чаще цисплатин); Антитела к рецептору эпидермального фактора роста (EGF) (цетуксимаб, панитумумаб); Дигоксин Расширение объема Неконтролируемый сахарный диабет Расстройство, связанное с употреблением алкоголя Гиперкальциемия Приобретенная тубулярная дисфункция: Восстановление после острого тубулярного некроза; Постобструктивный диурез; Состояние после трансплантации почки Генетические нарушения: Синдром Барттера/Гиттельмана; Семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом; Изолированная доминантная гипомагниемия; Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (HNF1B) Сравнение содержания элементарного магния в препаратах магния Примеры торговых названий (США) Содержание соли магния на таблетку или как указано (мг) Элементарный магний на таблетку или как указано (ммоль) Содержание элементарного магния на таблетку или как указано (мг) Количество таблеток (или как указано) в день для РСП* Пероральные соли магния Оксид магния Uro-Mag 140 3,5 84,5 от 4 до 5 Mag-Ox 400 400 10 241 от 1 до 2 Mag-Ox Хлорид магния (гексагидрат)¶ SlowMag 600 2,9 72 от 4 до 6 SlowMag Muscle + Heart MagDelay 535 2,6 64 от 5 до 7 Slow Magnesium/Calcium Карбонат магния Magonate пероральный раствор 1000 мг на 5 мл 2,4 ммоль на 5 мл 54 мг на 5 мл от 30 до 40 мл Глюконат магния Mag-G 500 1,1 27 от 11 до 16 Магния L-аспартата гидрохлорид Maginex (кишечнорастворимая оболочка) 615 мг на таблетку 2,5 ммоль на таблетку 61 мг на таблетку от 5 до 7 таблеток Maginex DS гранулы для перорального раствора (пакетик) 1230 мг на пакетик 5 ммоль на пакетик 122 мг на пакетик от 2,5 до 4 пакетиков Лактат магния (дигидрат)¶ Mag-Tab SR 833 3,5 84 от 4 до 5 Внутривенный магний Сульфат магния (гептагидрат)¶ Стерильный парентеральный препарат доступен в нескольких разведениях 1000 4 98 Н/Д В данной таблице перечислены характеристики отдельных препаратов магния, доступных в Соединенных Штатах; также доступны генерические (непатентованные) формы В большинстве пероральных продуктов магния в США дозировка указывается как содержание элементарного магния на таблетку (или на две таблетки) В некоторых других регионах дозировка может быть выражена как содержание соли магния или ммоль магния на таблетку Приведенные выше эквиваленты соответствуют этим выражениям, однако всегда следует проверять актуальную информацию о местном продукте Обратитесь к материалам UpToDate по гипомагниемии для обсуждения выбора препарата и дозирования Н/Д: не применяется; РСП: рекомендуемая суточная норма потребления * РСП элементарного магния для взрослых≥19 лет: мужчины — от 400 до 420 мг в день; женщины — от 310 до 320 мг в день; беременность — от 350 до 360 мг в день; грудное вскармливание — от 310 до 320 мг в день ¶ Указанное содержание элементарного магния приведено для гидратной формы, доступной в США и некоторых других странах В некоторых странах доступны продукты с другими гидратами, которые могут иметь иное содержание элементарного магния, чем указано выше; необходимо сверяться с местной маркировкой Гипофосфатемия: оценка и диагностика Введение Определение и механизмы Гипофосфатемия определяется как концентрация фосфора в сыворотке крови ниже нормального диапазона, соответствующего возрасту (например, менее 2,5 мг/дл [0,81 ммоль/л] у взрослых) Гипофосфатемия может быть вызвана снижением чистой кишечной абсорбции, увеличением экскреции фосфатов с мочой или острым перемещением внеклеточного фосфата в клетки Структура обзора В данной теме рассматриваются оценка и лечение пациентов с гипофосфатемией Причины гипофосфатемии и клинические проявления дефицита фосфатов обсуждаются отдельно Оценка Общий алгоритм Оценка гипофосфатемии начинается с исключения ложной гипофосфатемии (псевдогипофосфатемии) Пациенты с истинной гипофосфатемией должны быть обследованы путем сбора анамнеза и лабораторных исследований для выявления первопричины Если причина не очевидна, измерение экскреции фосфатов с мочой может помочь отличить желудочно-кишечные потери фосфатов от почечных Исключение псевдогипофосфатемии Ложная гипофосфатемия может возникать в определенных клинических ситуациях и должна быть исключена во избежание ненужных обследований и лечения Обычно она вызывается парапротеинами (например, у пациентов с множественной миеломой) или лекарствами (например, липосомальным амфотерицином, большими дозами внутривенного маннитола), которые мешают проведению анализа на фосфаты Если подозревается вмешательство парапротеина, разведение образца крови физиологическим раствором или использование безбелкового фильтрата может помочь устранить артефакт Анамнез и начальное лабораторное тестирование Первичные действия Причина истинной гипофосфатемии обычно очевидна из анамнеза (таблица 1) В случае необъяснимой гипофосфатемии проводится следующая начальная оценка: Повторное определение концентрации фосфора в сыворотке для выяснения, является ли гипофосфатемия стойкой Транзиторная гипофосфатемия (например, из-за перераспределения фосфатов) обычно разрешается в течение 6-12 часов при условии коррекции первопричины Анализ принимаемых пациентом лекарств для выявления препаратов, способных вызвать гипофосфатемию (таблица 2) Изучение диетического анамнеза пациента для оценки наличия недостаточности питания Анализ биохимических параметров Обзор показателей сыворотки включает уровни бикарбоната, азота мочевины крови, креатинина, глюкозы, кальция и магния Уровень кальция в сыворотке может помочь идентифицировать две наиболее частые причины гипофосфатемии: Если кальций повышен, следует измерить уровень паратгормона (ПТГ) для оценки наличия гиперпаратиреоза Даже при тяжелом гиперпаратиреозе уровень фосфора в сыворотке почти никогда не опускается ниже 1,5-2 мг/дл Если кальций понижен, следует измерить уровень 25-гидроксивитамина D для оценки наличия дефицита витамина D Оценка экскреции фосфатов с мочой Методология Измерение экскреции фосфатов с мочой помогает разграничить потери через ЖКТ и через почки Нормальная реакция почек на дефицит фосфатов заключается в увеличении их реабсорбции, что ведет к практически полному прекращению экскреции фосфатов с мочой Экскрецию можно измерить либо в суточной моче, либо путем расчета фракционной экскреции фильтруемого фосфата (FEPO4) из разовой порции мочи Интерпретация результатов В норме при западной диете суточная экскреция фосфатов составляет 600-1200 мг У пациентов с гипофосфатемией интерпретация проводится следующим образом: Экскреция фосфата в суточной моче менее 100 мг или FEPO4 менее 5 процентов указывает на адекватно низкую почечную экскрецию Это предполагает, что гипофосфатемия вызвана внутренним перераспределением (например, рефидинг-синдром) или снижением всасывания в кишечнике Экскреция фосфата в суточной моче 100 мг и более или FEPO4 5 процентов и более указывает на почечную потерю фосфатов Это предполагает избыточную продукцию фосфатурических гормонов (например, гиперпаратиреоз, повышение концентрации FGF23) или другие состояния Условия проведения анализа Измерения наиболее надежны в отсутствие активного восполнения дефицита фосфатов Рекомендуется прекратить прием добавок фосфора как минимум за 24 часа до сбора мочи Интерпретация уровней экскреции фосфатов Низкая экскреция фосфатов Физиологическая реакция почек Нормальной реакцией почек на гипофосфатемию является снижение суточной экскреции фосфатов ниже 100 мг, а фракционной экскреции (FEPO4) — значительно ниже 5 процентов Если почечный ответ в норме, то почечная потеря фосфатов не является причиной гипофосфатемии Основные причины при низкой экскреции Гипофосфатемия при адекватно низкой экскреции обычно вызвана либо повышенным клеточным захватом, либо снижением всасывания в кишечнике Повышенное поступление фосфатов в клетки Внутреннее перераспределение может быть спровоцировано инфузиями глюкозы и/или инсулина (например, при синдроме рефидинга или лечении сахарного диабета) Острый респираторный алкалоз (например, при гипервентиляции) также способствует перемещению фосфатов внутрь клеток Снижение кишечной абсорбции При отсутствии признаков перераспределения наиболее вероятной причиной является нарушение всасывания в кишечнике Факторы, снижающие абсорбцию фосфатов: Выраженное снижение потребления фосфатов с пищей (расстройства пищевого поведения или общее истощение) Ускоренный кишечный транзит и усиленная секреция (хроническая диарея) Связывание фосфатов в просвете кишечника при приеме солей кальция, магния или алюминия (хроническая терапия антацидами) Ингибирование транспорта фосфатов в кишечнике (например, терапия ниацином) Неадекватно высокая экскреция фосфатов Признаки почечной потери фосфатов Экскреция фосфатов с мочой более 100 мг/день или FEPO4 более 5 процентов указывает на почечную потерю фосфатов у пациентов с гипофосфатемией Данное состояние обычно обусловлено гиперпаратиреозом, повышенной активностью фосфатонинов (например, FGF23) или генерализованной дисфункцией проксимальных канальцев Эти состояния снижают абсорбцию фосфатов в почках за счет угнетения натрий-фосфатных ко-транспортеров (NaPi-IIa и NaPi-IIc) Диагностический подход при почечной потере Оценка генерализованной дисфункции проксимальных канальцев (синдром Фанкони): На дисфункцию указывают глюкозурия (при норме глюкозы в плазме), гипоурикемия, аминоацидурия и метаболический ацидоз Основные причины включают цистиноз, болезнь Вильсона, множественную миелому, воздействие тяжелых металлов и прием лекарств (например, тенофовира или ифосфамида) Дифференциация гиперпаратиреоза и влияния фосфатонинов При изолированной потере фосфатов без других дефектов канальцев необходимы следующие тесты: Сывороточный кальций и паратгормон (ПТГ) Фактор роста фибробластов 23 (FGF23), если доступно Метаболиты витамина D (25-гидроксивитамин D и 1,25-дигидроксивитамин D) Характеристика состояний Гиперпаратиреоз: Триада гиперкальциемии, гипофосфатемии и потери фосфатов характерна для первичного гиперпаратиреоза Гипокальциемия без гиперкальциемии требует обследования на дефицит витамина D (вторичный гиперпаратиреоз) Опосредованная фосфатонинами гипофосфатемия: Повышение концентрации FGF23 приводит к изолированной фосфатурии Характерны нормальные уровни ПТГ и 25-гидроксивитамина D при низком или неадекватно нормальном уровне 1,25-дигидроксивитамина D Наблюдается при терапии карбоксимальтозатом железа, генетических мутациях или опухоль-индуцированной остеомаляции (TIO) Генетическое тестирование Если ни одно из вышеперечисленных состояний не подтверждено, а потеря фосфатов сохраняется, следует рассмотреть вопрос о генетическом тестировании Лечение гипофосфатемии Лечение основной причины Общие принципы В многих случаях устранения основной причины достаточно для нормализации уровня фосфора в сыворотке Некоторым пациентам может потребоваться назначение препаратов фосфора в зависимости от концентрации фосфора и наличия симптомов Примеры клинических ситуаций Коррекция диабетического кетоацидоза: гипофосфатемия обычно проходит спонтанно при возобновлении нормального питания Рутинное восполнение фосфора при кетоацидозе не показало преимуществ, за исключением случаев тяжелой симптоматической гипофосфатемии Желудочно-кишечные потери: уровень фосфора восстанавливается самостоятельно после устранения причины (например, диареи, приема антацидов или дефицита витамина D) Первичный гиперпаратиреоз: хирургическое лечение обычно приводит к разрешению гипофосфатемии Исключением является развитие «синдрома голодных костей» после паратиреоидэктомии Восполнение дефицита фосфатов Подход к терапии Выбор тактики зависит от концентрации фосфора в сыворотке, наличия явных симптомов и возможности перорального приема Пациентам с уровнем фосфора в сыворотке ниже 2 мг/дл (0,64 ммоль/л) показано назначение добавок фосфора Выбор пути введения Пероральная терапия предпочтительнее внутривенной (в/в), так как в/в введение может вызвать транзиторную гиперфосфатемию с серьезными осложнениями К осложнениям в/в терапии относятся гипокальциемия, острое повреждение почек и аритмии Внутривенное восполнение оправдано при невозможности перорального приема или при экстремально низких уровнях фосфора, особенно при наличии симптомов Схемы восполнения (Алгоритм 1) Уровень фосфора <1 мг/дл (0,32 ммоль/л): лечение начинают с в/в введения фосфатов, переходя на пероральный прием при достижении уровня 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) Уровень фосфора 1-2 мг/дл (0,32-0,64 ммоль/л): Асимптомные пациенты: получают пероральную терапию (у них могут присутствовать скрытая миопатия и слабость) Симптомные пациенты с уровнем 1-1,5 мг/дл: получают в/в терапию до достижения уровня 1,5 мг/дл, затем — перорально Симптомные пациенты с уровнем >1,5-2 мг/дл: получают пероральную терапию Восполнение прекращают при достижении уровня фосфора ≥2 мг/дл (0,64 ммоль/л), если нет показаний к хронической терапии Режимы дозирования Пероральное дозирование Начальная доза составляет от 30 до 80 ммоль фосфата в день, разделенная на несколько приемов Фосфаты также можно получать с обезжиренным молоком (примерно 8 ммоль фосфата на 237 мл) Конкретные схемы доз Уровень фосфора >1,5-2 мг/дл: 1 ммоль/кг элементного фосфора (минимум 40 ммоль, максимум 80 ммоль) в 3-4 приема за 24 часа Уровень фосфора 1-1,5 мг/дл: 1,3-1,4 ммоль/кг элементного фосфора (максимум до 100 ммоль) в 3-4 приема за 24 часа Особенности групп пациентов: Пациенты с выраженным ожирением могут получать максимальные дозы или дозы, скорректированные по росту и весу Пациенты со сниженной скоростью клубочковой фильтрации должны получать примерно половину от рекомендуемой начальной дозы Мониторинг и препараты Уровень фосфора следует перепроверить через 2-12 часов после последней дозы для решения вопроса о повторном приеме Пероральные добавки часто содержат смесь фосфатов натрия и калия (обычно 8 ммоль фосфата на таблетку) Выбор препарата должен учитывать содержание калия и натрия, а дозирование должно проводиться строго в ммолях фосфата во избежание ошибок Внутривенное дозирование (в/в) Риски в/в терапии Внутривенное введение фосфатов потенциально опасно, так как они могут выпадать в осадок с кальцием Осложнения включают гипокальциемию (из-за связывания кальция), почечную недостаточность (из-за преципитации фосфата кальция в почках) и потенциально фатальные аритмии Показания и схемы дозирования В/в терапия показана при тяжелой симптоматической гипофосфатемии или невозможности перорального приема Дозировка зависит от веса пациента и тяжести состояния: Концентрация фосфора ≥1,4 мг/дл (0,45 ммоль/л): 0,2 ммоль/кг в течение четырех часов (макс. начальная доза 20 ммоль) Концентрация фосфора 1,1-1,3 мг/дл (0,36-0,42 ммоль/л): 0,3 ммоль/кг в течение четырех часов (макс. начальная доза 30 ммоль) Концентрация фосфора \le1 мг/дл (0,32 ммоль/л): 0,4 ммоль/кг в течение шести часов (макс. начальная доза 50 ммоль) Мониторинг При в/в введении уровень фосфора следует проверять каждые шесть часов Переход на пероральный прием осуществляется при достижении уровня 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) Выбор препарата Доступны формы фосфата калия или фосфата натрия (таблица 3) Выбор зависит от уровня калия в сыворотке: фосфат калия содержит примерно 1,5 мэкв калия на каждый 1 ммоль фосфата Во избежание ошибок дозу следует указывать в ммолях фосфата с обязательным уточнением типа соли (натриевая или калиевая) Особые группы пациентов Пациенты с расстройствами, вызванными употреблением алкоголя Склонны к тяжелой гипофосфатемии, которая часто становится выраженной (менее 1 мг/дл) только через 12-36 часов после госпитализации из-за перемещения фосфатов в клетки Рекомендации по ведению: Проведение серийного мониторинга уровня фосфора Избегание растворов, содержащих декстрозу (глюкозу), если для этого нет прямых показаний, так как они стимулируют выброс инсулина и усугубляют гипофосфатемию Коррекция дефицита витамина D при его наличии Пациенты на заместительной почечной терапии Крайне часто встречается при использовании диализирующих растворов без добавок фосфатов Требует регулярного в/в восполнения или перехода на диализирующие растворы, содержащие фосфаты X-сцепленная гипофосфатемия и опухоль-индуцированная остеомаляция Данные состояния характеризуются почечной потерей фосфатов, опосредованной избыточной активностью FGF23 Подробное лечение этих расстройств обсуждается отдельно Резюме и рекомендации Общие принципы Определение и механизмы развития Гипофосфатемия определяется как концентрация фосфора в сыворотке ниже нормального диапазона, соответствующего возрасту (например, менее 2,5 мг/дл [0,81 ммоль/л] у взрослых) Гипофосфатемия может быть вызвана снижением чистой кишечной абсорбции, увеличением экскреции фосфатов с мочой или острым перемещением внеклеточного фосфата в клетки Алгоритм оценки Исключение псевдогипофосфатемии Ложная гипофосфатемия (псевдогипофосфатемия) может возникать в определенных клинических ситуациях (например, из-за парапротеинов или лекарств, мешающих проведению анализа) Псевдогипофосфатемию следует исключить во избежание ненужных обследований и ненадлежащего лечения Анамнез и первичные лабораторные тесты Пациенты с истинной гипофосфатемией должны быть обследованы для выявления первопричины, которая обычно очевидна из анамнеза (таблица 1) При необъяснимой стойкой гипофосфатемии следует проанализировать принимаемые пациентом лекарства (таблица 2), диетический анамнез (на предмет недостаточности питания) и биохимические параметры сыворотки Анализ включает уровни бикарбоната, азота мочевины крови, креатинина, глюкозы, кальция и магния Оценка экскреции фосфатов с мочой Если причина остается неясной, необходимо измерить экскрецию фосфатов с мочой для выявления их избыточной почечной потери Экскреция оценивается либо путем количественного сбора мочи за определенное время, либо путем расчета фракционной экскреции фильтруемого фосфата (FEPO4) из разовой порции Экскреция в суточной моче менее 100 мг или FEPO4 менее 5 процентов указывает на адекватно низкую почечную экскрецию Это предполагает, что гипофосфатемия вызвана внутренним перераспределением (например, рефидинг-синдром, острый респираторный алкалоз) или снижением кишечного всасывания (например, терапия антацидами, стеаторея) Экскреция в суточной моче 100 мг и более или FEPO4 5 процентов и более указывает на почечную потерю фосфатов Это предполагает избыточную продукцию фосфатурических гормонов (например, гиперпаратиреоз, повышение концентрации FGF23) или другие состояния Подход к лечению Общая стратегия Лечения основной причины часто достаточно для разрешения гипофосфатемии в многих случаях Пациентам с уровнем фосфора в сыворотке менее 2 мг/дл (0,64 ммоль/л) рекомендуется восполнение дефицита фосфатов (Степень 2C) Алгоритм восполнения дефицита (Алгоритм 1) Уровень фосфора <1 мг/дл (0,32 ммоль/л): показано внутривенное (в/в) введение фосфатов (таблица 3) Переход на пероральный прием осуществляется, когда уровень фосфора превысит 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) Уровень фосфора от 1 до 2 мг/дл (0,32-0,64 ммоль/л): тактика зависит от наличия симптомов и тяжести состояния: Асимптомные пациенты: получают пероральную терапию фосфатами (таблица 3) У многих из них могут быть не проявляющиеся клинически миопатия и слабость Симптомные пациенты с уровнем 1-1,5 мг/дл: получают в/в терапию с последующим переходом на пероральную (таблица 3) при уровне фосфора более 1,5 мг/дл Симптомные пациенты с уровнем от >1,5 до 2 мг/дл: получают пероральную терапию фосфатами (таблица 3) Завершение терапии: восполнение фосфатов прекращают при достижении уровня ≥2 мг/дл (0,64 ммоль/л), если нет показаний к длительному лечению (например, при стойкой почечной потере фосфатов) Ведение взрослых пациентов с гипофосфатемией Определение и общие подходы к терапии Гипофосфатемия у взрослых обычно определяется как уровень фосфора в сыворотке менее 2,5 мг/дл (0,81 ммоль/л) У пациентов с гипофосфатемией необходимо устранять первопричину данного состояния Восполнение фосфатов можно прекратить, когда уровень фосфора в сыворотке достигнет 2 мг/дл (0,64 ммоль/л) или более, за исключением случаев с показаниями к хронической терапии Симптомы гипофосфатемии редко возникают, если концентрация фосфатов не опускается ниже 2 мг/дл (0,64 ммоль/л) Особенности перорального восполнения Для выбора дозирования пероральных и внутривенных фосфатов на основе концентрации фосфора следует обращаться к врезке с алгоритмом Пероральные добавки содержат различные соотношения фосфата натрия и калия, поэтому препараты следует выбирать с учетом содержания калия и натрия, а дозировку рассчитывать в ммоль фосфата Обычные добавки фосфата калия и натрия содержат 250 мг (8 ммоль) фосфора на таблетку или пакет Обезжиренное молоко также может использоваться для перорального восполнения (примерно 15 ммоль на порцию 480 мл) Пациенты с нарушением функции почек должны получать примерно половину от рекомендуемой начальной дозы Особенности внутривенного восполнения Внутривенный фосфат доступен в виде фосфата калия или фосфата натрия; выбор препарата может определяться уровнем калия в сыворотке Фосфат калия обеспечивает примерно 1,5 мЭкв калия на каждый 1 ммоль фосфата Во избежание медицинских ошибок дозу следует указывать в ммоль фосфата с обязательным уточнением соли натрия или калия Основные причины гипофосфатемии Внутреннее перераспределение Повышенная секреция инсулина, особенно во время рефидинга Острый респираторный алкалоз Синдром «голодных костей» Снижение всасывания в кишечнике Недостаточное потребление Ингибирование всасывания фосфатов (например, антациды, фосфат-биндеры, ниацин) Стеаторея и хроническая диарея Дефицит или резистентность к витамину D Повышенная экскреция с мочой Первичный и вторичный гиперпаратиреоз Дефицит или резистентность к витамину D Наследственный гипофосфатемический рахит Онкогенная остеомаляция Синдром Фанкони Другое — ацетазоламид, тенофовир, внутривенное железо, химиотерапевтические агенты Удаление при заместительной почечной терапии Лекарственные препараты и токсины, вызывающие гипофосфатемию Ацетазоламид Антациды (на основе алюминия и магния) Антиретровирусные препараты: Тенофовир Адефовир Цидофовир Бисфосфонаты Химиотерапевтические препараты: Терапия модифицированными Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR)-T (например, тисагенлеклейцел, аксикабтаген цилолейцел) Цисплатин Ифосфамид Ингибиторы тирозинкиназы (например, иматиниб) Ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) (например, сорафениб) Деносумаб Тяжелые металлы (кадмий, свинец, мышьяк) Инсулин Внутривенное железо (в частности, карбоксимальтозат железа) Ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус) Ниацин Фосфат-биндеры Вальпроат Характеристики некоторых препаратов фосфора Препарат Лекарственная форма Примеры торговых названий Содержание фосфата Содержание натрия Содержание калия Пероральные Фосфат калия-натрия фосфат Таблетка Av-Phos 250 Neutral; K-Phos Neutral; Phospha 250 Neutral; Phospho-Trin 250 Neutral 8 ммоль/таб (250 мг/таб) 13 мЭкв/таб 1,1 мЭкв/таб Таблетка K-Phos No. 2 8 ммоль/таб (250 мг/таб) 5,8 мЭкв/таб 2,3 мЭкв/таб Порошок для орального р-ра Phos-NaK 8 ммоль/пакет (250 мг/пакет) 6,9 мЭкв/пакет 7,1 мЭкв/пакет Фосфат калия Таблетка K-Phos Original; Phospho-Trin K500 3,7 ммоль/таб (114 мг/таб) — 3,7 мЭкв/таб Обезжиренное молоко Жидкость — 8 ммоль/237 мл (1 чашка) 5 мЭкв/237 мл (1 чашка) 10,3 мЭкв/237 мл (1 чашка) Внутривенные* Фосфат калия ВВ инфузия — 3 ммоль/мл — 4,4 мЭкв/мл ВВ инфузия — 3 ммоль/мл — 4,7 мЭкв/мл Фосфат натрия ВВ инфузия — 3 ммоль/мл 4 мЭкв/мл — Диагностика первичного альдостеронизма Введение Общие сведения Автономная (первичная) гиперсекреция альдостерона является недостаточно диагностируемой причиной артериальной гипертензии Классическими манифестными признаками первичного альдостеронизма являются гипертензия и гипокалиемия, однако в современных сериях случаев уровни калия часто остаются нормальными Основные подтипы первичного альдостеронизма Односторонние альдостерон-продуцирующие аденомы (АПА; ≥10 мм) или альдостерон-продуцирующие микроузлы (<10 мм) Двусторонний идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА; двусторонняя гиперплазия надпочечников) Менее распространенные формы Семейный гиперальдостеронизм (СГ) типов с I по IV и первичный альдостеронизм с судорогами и неврологическими нарушениями (PASNA) Односторонняя гиперплазия или первичная надпочечниковая гиперплазия (вызванная микроузловой или макроузловой гиперплазией сетчатой зоны одного надпочечника) Чистые альдостерон-продуцирующие адренокортикальные карциномы Эктопические альдостерон-продуцирующие опухоли В данном разделе будет рассмотрена диагностика первичного альдостеронизма; клинические проявления и лечение данного расстройства обсуждаются отдельно Распространенность и клинические признаки Распространенность Ранее считалось, что распространенность первичного альдостеронизма составляет менее 1 процента среди пациентов с гипертензией Однако последующие исследования фиксируют значительно более высокую распространенность В ретроспективном многоцентровом обзоре более широкое измерение концентрации альдостерона в плазме (КАП) и активности ренина плазмы (АРП) в качестве скринингового теста привело к заметному увеличению (в 1,3–6,3 раза) ежегодного выявления заболевания Доля пациентов с гипертензией, у которых был обнаружен первичный альдостеронизм, выросла с 1–2 процентов до скрининга до 5–10 процентов после его внедрения Современные оценки Кросс-секционное исследование выявило наличие непрерывного спектра ренин-независимой продукции альдостерона в каждой категории артериального давления Более высокая продукция альдостерона была связана с более высоким давлением, усиленным калийурезом и низким уровнем калия в сыворотке Скорректированная распространенность первичного альдостеронизма составила 11,3 процента у пациентов с нормальным давлением и 15,7, 21,6 и 22 процента у лиц с гипертензией 1-й стадии, 2-й стадии и резистентной гипертензией соответственно Таким образом, первичный альдостеронизм представляется высокораспространенным и недостаточно распознаваемым В связи с этим руководство Эндокринологического общества (Endocrine Society) от 2025 года предлагает проводить скрининг на первичный альдостеронизм всем лицам с гипертензией Особенности клинической картины Варианты манифестации Наличие первичного избытка минералокортикоидов следует серьезно подозревать у любого пациента с триадой признаков: гипертензия, необъяснимая гипокалиемия и метаболический алкалоз Тем не менее, у большинства пациентов наблюдается нормокалиемия, а в редких случаях (преимущественно у молодых женщин) — гипокалиемия при нормальном артериальном давлении У пациентов с нормальным давлением и гипокалиемией следует исключать скрытую рвоту, прием диуретиков и синдром Барттера Эти расстройства приводят к вторичному гиперальдостеронизму с повышенной АРП, в то время как при первичном альдостеронизме значения АРП и прямой концентрации ренина (ПКР) подавлены Частота гипокалиемии По оценкам, только от 9 до 37 процентов пациентов с первичным альдостеронизмом имеют гипокалиемию Снижение частоты этого признака, вероятно, отражает более раннюю диагностику в условиях массового скрининга Пациенты с редким генетическим расстройством — гиперальдостеронизмом, корригируемым глюкокортикоидами (ГКГ), — обычно имеют нормальный уровень калия Диагностическая задержка Проблемы выявления Низкая частота проведения тестов ведет как к пропущенным диагнозам, так и к задержкам в постановке диагноза Международный опрос 684 человек показал, что более чем у трети респондентов между постановкой диагноза гипертензии и выявлением первичного альдостеронизма прошло не менее пяти лет Эти данные подчеркивают необходимость обучения врачей важности тестирования и понимания рисков сердечно-сосудистой патологии и болезней почек, связанных с избытком минералокортикоидов Своевременная диагностика и правильное лечение позволяют предотвратить развитие этих осложнений Выявление случаев первичного альдостеронизма Скрининг и выбор пациентов Рекомендации по тестированию Скрининговое тестирование с измерением концентрации альдостерона в плазме (КАП) и уровня ренина (активности ренина плазмы [АРП] или прямой концентрации ренина [ПКР]) предлагается всем лицам с артериальной гипертензией Распространенность первичного альдостеронизма среди таких пациентов значительно выше, чем считалось ранее Широкое тестирование показало, что наиболее частой формой заболевания является нормокалиемическая, а не гипокалиемическая гипертензия Обоснование необходимости выявления Идентификация первичного альдостеронизма важна из-за его высокой распространенности и ассоциации с более высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью по сравнению с первичной гипертензией при той же степени повышения давления Лечение избытка минералокортикоидов приводит к регрессу или улучшению гипертензии и устранению повышенного сердечно-сосудистого риска Несмотря на это, тестирование проводится лишь у 2–4% пациентов из групп высокого риска (включая лиц с резистентной гипертензией и гипокалиемией) Пациенты, прошедшие тестирование, чаще получают антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и имеют лучший контроль давления в долгосрочной перспективе Проведение начального тестирования Условия забора проб Для начального тестирования необходимо получить парные измерения АРП (или ПКР), КАП и уровня калия в сыворотке утром у сидячего амбулаторного пациента Сбор крови предпочтительно проводить утром (например, в 8:00) (алгоритм 1) Влияние медикаментов Большинство антигипертензивных препаратов можно продолжать принимать во время биохимического тестирования Стимуляция положением тела не требуется Хотя некоторые препараты могут влиять на показатели, их прием обычно не прекращают при первичном скрининге Интерпретация результатов Типичные находки при первичном альдостеронизме Очень низкий уровень ренина: АРП обычно составляет ≤1 нг/мл/час (0,2778 нг/л в сек), а ПКР находится ниже нижней границы нормы (обычно ≤8,2 мМЕ/л) Повышение АРП или ПКР у пациента с гипокалиемией и гипертензией чаще всего вызвано приемом диуретиков, реноваскулярной гипертензией или, реже, ренин-секретирующей опухолью Повышенный уровень альдостерона: КАП обычно составляет ≥10 нг/дл (277 пмоль/л) при измерении методом иммуноанализа или ≥7,5 нг/дл (208 пмоль/л) при использовании масс-спектрометрии (LC-MS/MS) Альдостерон-рениновое соотношение (АРС) Хотя некоторые клиницисты используют соотношение КАП/АРП, оно подвержено влиянию многих лабораторных переменных Значение КАП/АРП >20 нг/дл на нг/мл/час (при иммуноанализе) или >15 (при LC-MS/MS) указывает на первичный альдостеронизм Высокий уровень КАП, не соответствующий значению ренина, редко встречается в отсутствие первичного альдостеронизма Последующее обследование при положительных результатах Оценка вероятности аденомы (АПА) В случаях, соответствующих первичному альдостеронизму, необходимо оценить вероятность латерализованной продукции гормона (т.е. наличие аденомы) Категории вероятности латерализации Высокая вероятность: пациенты с гипокалиемией, очень низким ренином (АРП <0,2) и высоким уровнем альдостерона (КАП >20 при иммуноанализе) Таким пациентам не требуются дополнительные подтверждающие тесты перед переходом к классификации подтипов, если они рассматривают хирургическое лечение Низкая вероятность: пациенты с нормокалиемией и умеренно повышенным альдостероном (менее 11 нг/дл при иммуноанализе) Таким лицам обычно не требуется дальнейшее обследование; оправдана эмпирическая терапия АМКР Промежуточная вероятность: последующее обследование зависит от предпочтений пациента в лечении Для тех, кто рассматривает операцию, следующим шагом должен быть тест на подавление альдостерона Отрицательные результаты начального тестирования Анализ причин ложноотрицательных результатов Если результаты начального теста отрицательны, перед исключением диагноза следует рассмотреть возможные причины ложноотрицательных находок При сохранении высокого клинического подозрения на первичный альдостеронизм рекомендуется повторное тестирование ввиду высокой внутрииндивидуальной вариабельности показателей Коррекция факторов влияния Гипокалиемия должна быть устранена до проведения теста, так как низкий уровень калия подавляет секрецию альдостерона При наличии гипокалиемии уровень калия в сыворотке необходимо нормализовать и повторить скрининг в другой день Влияние лекарственных средств, повышающих уровень ренина (диуретики, ингибиторы АПФ, БРА), может привести к ложноотрицательному результату Отмена таких препаратов на две-четыре недели перед повторным тестом может быть оправдана, если это не несет серьезных рисков для пациента Влияние специфических групп препаратов Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) Спиронолактон и эплеренон могут затруднять интерпретацию, так как их действие ведет к повышению активности ренина плазмы (АРП) Не рекомендуется начинать прием АМКР до завершения диагностического обследования Если у пациента сохраняется гипокалиемия на фоне приема АМКР, значит, рецепторы заблокированы не полностью В этом случае подавленная АРП или ПКР все еще будут указывать на первичный альдостеронизм, и диагностику можно продолжать без отмены препарата Ингибиторы АПФ, БРА и прямые ингибиторы ренина Данные препараты потенциально повышают концентрацию ренина, поэтому значение АРП >1 нг/мл/час на их фоне не исключает диагноз Однако если при их приеме результаты тестирования положительны, это является диагностически значимым для первичного альдостеронизма Другие причины гипертензии и гипокалиемии Вторичный гиперальдостеронизм Следует подозревать при одновременном повышении ренина и альдостерона (соотношение КАП/АРП <10) Чаще всего это вызвано терапией диуретиками, реноваскулярным заболеванием или злокачественной гипертензией Синдром Лиддла Редкое генетическое заболевание, характеризующееся гипертензией, гипокалиемией и низким ренином В отличие от первичного альдостеронизма, концентрация альдостерона в плазме при этом синдроме также остается низкой Синдром Кушинга Избыток кортизола может активировать минералокортикоидные рецепторы, вызывая гипертензию и гипокалиемию Особенно часто гипокалиемия встречается при эктопическом АКТГ-синдроме (до 50% случаев) Избыток других минералокортикоидов Сочетание подавленного ренина и низкого уровня альдостерона указывает на действие иных минералокортикоидов Причины включают дефицит 11-бета-гидроксилазы, опухоли, продуцирующие дезоксикортикостерон, или чрезмерное употребление корня солодки (лакрицы) Отсутствие роли измерения калия в моче Целесообразность исследования 24-часовой сбор мочи на калий не рекомендуется для рутинной диагностики первичного гиперальдостеронизма Его использование ограничено случаями подозрения на скрытую рвоту или злоупотребление слабительными Интерпретация экскреции Ранее этот тест использовался для подтверждения неадекватной потери калия (более 30 мЭкв/сут при гипокалиемии) На точность результата сильно влияет потребление натрия и объем внеклеточной жидкости пациента Тестирование на подавление альдостерона Показания и общие принципы Назначение тестирования Тестирование на подавление альдостерона используется для верификации диагноза первичного альдостеронизма Анализ помогает определить необходимость проведения классификации подтипов, которая часто включает забор проб из вен надпочечников (ЗВН) Тестирование показано лицам с промежуточной вероятностью латерализованной продукции альдостерона, которые готовы и способны на хирургическое лечение Ситуации, когда тестирование не требуется Согласно руководству Эндокринологического общества 2025 года, тест обычно не нужен в трех случаях: Если пациент с положительными результатами первичного скрининга не рассматривает вариант хирургического лечения Если вероятность латерализации первичного альдостеронизма исходно высока Если вероятность латерализации настолько низка, что проведение теста не имеет клинического значения Методы проведения Тест может быть выполнен путем перорального приема хлорида натрия с измерением экскреции альдостерона в моче Альтернативным методом является внутривенная инфузия хлорида натрия с последующим измерением концентрации альдостерона в плазме (КАП) Протокол пероральной солевой нагрузки Порядок проведения теста Многие эксперты предпочитают пероральную нагрузку натрием в течение трех дней Перед началом необходимо купировать гипертензию и гипокалиемию, так как низкий калий подавляет секрецию альдостерона Пациент должен придерживаться диеты с высоким содержанием натрия (5000 мг в день) В качестве альтернативы можно использовать таблетки хлорида натрия (например, две таблетки по 1 г три раза в день во время еды) Сбор анализов и интерпретация На третий день диеты измеряются электролиты сыворотки и собирается 24-часовая моча на альдостерон, натрий и креатинин Экскреция натрия в моче должна превышать 200 мЭкв (4600 мг) для подтверждения адекватности нагрузки Экскреция альдостерона более 12 мкг/сут (33 нмоль/день) в этих условиях соответствует гиперальдостеронизму Меры безопасности Во время нагрузки уровень калия в сыворотке следует измерять ежедневно Возникновение гипокалиемии на фоне приема натрия само по себе убедительно указывает на неподавляемый гиперальдостеронизм Необходимо оценивать риски повышения натрия в рационе для пациентов с тяжелой гипертензией Требуется активное восполнение хлорида калия при необходимости для предотвращения тяжелой гипокалиемии Инфузионный солевой тест и другие методы Методика инфузионного теста Альтернативный метод подавления выработки альдостерона заключается во внутривенном введении 2 л изотонического раствора в течение четырех часов (с 8:00 до 12:00) В идеале процедура проводится в положении пациента сидя У здоровых людей КАП падает ниже 5 нг/дл (139 пмоль/л), в то время как значения ≥10 нг/дл (277 пмоль/л) подтверждают первичный альдостеронизм Точность и иные варианты Доля ложноотрицательных результатов может достигать 30 процентов, но она ниже, если тест проводится сидя, а не лежа Другие доступные подтверждающие исследования включают тест с подавлением флудрокортизоном и нагрузочную пробу с каптоприлом Несмотря на наличие вариантов, предпочтительным методом остается пероральная солевая нагрузка Классификация подтипов Цель и основные подтипы Назначение классификации Классификация подтипов необходима только пациентам с установленным диагнозом первичного альдостеронизма, которые рассматривают возможность хирургического лечения Цель состоит в том, чтобы отличить одностороннюю альдостерон-продуцирующую аденому (АПА) или, в редких случаях, карциному от двусторонней гиперплазии надпочечников (идиопатического гиперальдостеронизма [ИГА]) Это различие критически важно, так как методы лечения этих двух состояний принципиально различаются Характеристика альдостерон-продуцирующей аденомы (АПА) Пациенты с АПА обычно имеют более высокие показатели секреции альдостерона, что приводит к тяжелой гипертензии и выраженной гипокалиемии (<3,2 мЭкв/л) Уровни альдостерона в плазме (>20 нг/дл) и моче (>20 мкг/24 часа) у таких пациентов выше, и они обычно моложе (возраст <50 лет), чем пациенты с ИГА Генетическая основа АПА выявляется у значительного числа пациентов; соматические варианты в генах KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1 и CACNA1D обнаруживаются более чем в 80 процентах удаленных аденом Характеристика идиопатического гиперальдостеронизма (ИГА) Двусторонняя гиперплазия надпочечников составляет примерно 60 процентов случаев и обычно протекает легче, с меньшей гиперсекрецией альдостерона и более редкой гипокалиемией Данное состояние следует лечить с применением антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) КТ надпочечников Роль визуализации Компьютерная томография (КТ) надпочечников должна быть первым исследованием для определения подтипа (аденома против гиперплазии) и исключения карциномы надпочечника КТ обладает превосходным пространственным разрешением по сравнению с МРТ для визуализации надпочечников Интерпретация результатов Карциному надпочечника следует подозревать при обнаружении крупного (>4 см) одностороннего образования Двустороннее утолщение надпочечников или микроузловые изменения указывают на гиперплазию; однако при гиперплазии надпочечники могут выглядеть нормальными на КТ При обнаружении одиночной гиподенсной макроаденомы (от 1 до 2 см) и нормальной морфологии противоположного надпочечника у молодого пациента (<35 лет) с тяжелым первичным альдостеронизмом односторонняя адреналэктомия без предварительного забора проб из вен надпочечников (ЗВН) обычно считается оправданной Ограничения КТ Результаты КТ часто вводят в заблуждение; многие пациенты с односторонним образованием на КТ при проведении биохимических тестов оказываются больными с двусторонней гиперплазией Отсутствие образования не исключает аденому, так как АПА могут быть очень маленькими (например, <3 мм в диаметре) В одном из исследований точность КТ составила лишь 53 процента; основываясь только на КТ, 25 процентов пациентов могли бы перенести ненужную или неправильную операцию Забор проб из вен надпочечников (ЗВН) Золотой стандарт диагностики Измерение уровня альдостерона в пробах венозной крови надпочечников является критериальным («золотым») стандартом для дифференциации односторонней аденомы от двусторонней гиперплазии Односторонняя болезнь связана с выраженным (обычно четырехкратным по сравнению с противоположной стороной) увеличением концентрации альдостерона на стороне опухоли Показания к проведению Для пациентов в возрасте ≥35 лет, желающих пройти хирургическое лечение, рекомендуется проведение ЗВН для подтверждения одностороннего характера болезни независимо от результатов КТ КТ-негативные пациенты (с нормальными надпочечниками) также могут иметь односторонний источник секреции, выявляемый только с помощью ЗВН Процедура забора проб из вен надпочечников (ЗВН) Методика проведения В некоторых центрах ЗВН проводится без стимуляции козинтропином, однако предпочтительным является метод с непрерывной инфузией козинтропина (50 мкг в час) Инфузия начинается за 30 минут до взятия проб и продолжается на протяжении всей процедуры Преимущества инфузии козинтропина Минимизация колебаний секреции альдостерона, вызванных стрессом во время процедуры Максимальное увеличение градиента кортизола между веной надпочечника и нижней полой веной (НПВ) для подтверждения успешности забора крови Стимуляция максимальной секреции альдостерона из альдостерон-продуцирующей аденомы (АПА) Сбор и обработка образцов Концентрации альдостерона и кортизола измеряются в трех точках: правая вена надпочечника, левая вена надпочечника и НПВ Для точной интерпретации данных лаборатория должна проводить измерения в различных разведениях (1:1, 1:10, 1:50) Подтверждение успешности и интерпретация Подтверждение катетеризации Концентрации кортизола используются для проверки правильности установки катетера При инфузии козинтропина соотношение кортизола в вене надпочечника к кортизолу в НПВ должно быть не менее 5:1 (типично более 10:1) Без использования козинтропина пороговым значением считается градиент более 3:1 Корректированные по кортизолу соотношения Деление концентрации альдостерона на концентрацию кортизола в каждой вене позволяет устранить эффект разбавления крови Коэффициент латерализации (отношение скорректированного альдостерона на стороне поражения к стороне без поражения) более 4:1 указывает на односторонний избыток альдостерона Соотношение менее 3:1 характерно для двусторонней гиперсекреции (ИГА) Значения между 3:1 и 4:1 представляют собой зону неопределенности Нерекомендуемые тесты Методы с ограниченной доказательной базой Молекулярная визуализация (ПЭТ/КТ с [11C]-метомидатом) изучается как неинвазивная альтернатива ЗВН, но пока не является стандартом Устаревшие или малоэффективные тесты Маршевая проба (тест со стимуляцией положением тела): основывалась на изменении уровня альдостерона при переходе в вертикальное положение Тест плохо дифференцирует аденому и гиперплазию и часто дает ложные результаты Определение 18-гидроксикортикостерона: уровень выше 100 нг/дл часто встречается при АПА, но точность теста низка, и он не помогает в локализации Сцинтиграфия с йодхолестерином: больше не используется в большинстве центров из-за плохой визуализации узлов менее 1,5 см и недоступности препарата в некоторых странах Семейный гиперальдостеронизм и иные формы Типы семейного гиперальдостеронизма (СГ) СГ тип I (ГКГ): обусловлен химерным геном CYP11B1/CYP11B2 СГ тип II: вызван герминальными мутациями в хлоридном канале CLCN2 СГ тип III: связан с мутациями в калиевом канале KCNJ5 СГ тип IV: обусловлен мутациями в гене CACNA1H Признаки, указывающие на семейную форму: возраст пациента до 20 лет и семейный анамнез ранней гипертензии Первичная двусторонняя макроузловая гиперплазия (PBMAH) Чаще связана с избытком глюкокортикоидов При сочетанной секреции кортизола и альдостерона заболевание всегда является двусторонним, поэтому проведение ЗВН в таких случаях не требуется Сопутствующая секреция кортизола Клиническая значимость и скрининг Вероятность сочетанной секреции Клинически значимая секреция кортизола альдостерон-продуцирующей аденомой (АПА) может наблюдаться у пациентов с образованиями более крупного размера (например, ≥1,5 см в диаметре) Целесообразно проводить скрининг на это состояние у пациентов с АПА ≥1,5 см путем измерения базового уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС) и проведения ночного теста с подавлением 1 мг дексаметазона Влияние на тактику ведения Если у пациента с первичным альдостеронизмом и макроаденомой подтверждена автономная секреция кортизола, забор проб из вен надпочечников (ЗВН) не требуется В этой ситуации макроаденома обычно секретирует оба гормона одновременно Даже если первичный альдостеронизм вызван двусторонней гиперплазией или микроузлом в другом надпочечнике, адреналэктомия остается оправданной для лечения гиперкортицизма, так как эффективных вариантов долгосрочного медикаментозного лечения этого состояния нет Особенности лечения При сохранении первичного альдостеронизма после односторонней адреналэктомии антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) являются отличным методом лечения В случае подтвержденной секреции кортизола пациенты должны получать стрессовые дозы глюкокортикоидов в периоперационном периоде с последующим плановым снижением дозировки Первичный альдостеронизм при беременности Диагностика и риски Клиническое значение Первичный альдостеронизм редко встречается во время беременности; в большинстве случаев он вызван аденомами (АПА) Заболевание может привести к задержке внутриутробного развития, преждевременным родам, внутриутробной гибели плода и отслойке плаценты Методы выявления Тестирование проводится так же, как у небеременных: утренний забор крови на КАП и активность ренина (АРП) или его концентрацию (ПКР) Подавленный ренин и уровень альдостерона ≥10 нг/дл (277 пмоль/л) указывают на положительный результат скрининга Если наряду с высоким альдостероном (>20 нг/дл) присутствует спонтанная гипокалиемия, подтверждающие тесты на подавление не требуются Ограничения тестов на подавление Тест со стимуляцией каптоприлом противопоказан при беременности Инфузионный тест с физраствором может плохо переноситься пациентками Возможным вариантом является измерение натрия и альдостерона в суточной моче при обычном потреблении соли Классификация подтипов у беременных Визуализация Методом выбора является МРТ брюшной полости без гадолиния Следует избегать проведения КТ, сцинтиграфии с йодхолестерином и забора проб из вен надпочечников (ЗВН) во время беременности Согласно руководству 2025 года, ЗВН можно не проводить пациенткам моложе 35 лет с тяжелым гиперальдостеронизмом и четкой односторонней аденомой на снимках МРТ Резюме и рекомендации Основные положения Причины и распространенность Наиболее частыми причинами являются аденомы (АПА) и двусторонний идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА) Распространенность заболевания значительно выше, чем считалось ранее, при этом нормокалиемия встречается чаще, чем классическая гипокалиемия Протокол выявления Согласно руководству Эндокринологического общества 2025 года, тестирование на первичный альдостеронизм следует проводить всем пациентам с гипертензией Идентификация заболевания критически важна из-за высокого сердечно-сосудистого риска по сравнению с обычной гипертензией Лабораторные критерии Начальные показатели Измерения АРП (или ПКР), КАП и калия сыворотки должны проводиться предпочтительно в 8:00 утра у сидячего пациента Типичные значения для первичного альдостеронизма: АРП ≤1 нг/мл/час; ПКР ≤8,2 мМЕ/л КАП ≥10 нг/дл (иммуноанализ) или ≥7,5 нг/дл (масс-спектрометрия) Соотношение КАП/АРП обычно >20 (иммуноанализ) или >15 (масс-спектрометрия) Алгоритм обследования и классификации Подтверждение диагноза Тесты на подавление альдостерона (пероральная солевая нагрузка или инфузионный тест) показаны при промежуточной вероятности заболевания, если пациент готов к операции Классификация подтипов Первым шагом является КТ надпочечников для дифференциации аденомы от гиперплазии и исключения карциномы При наличии аденом ≥1,5 см обязательно оценивается сопутствующая секреция кортизола Забор проб из вен надпочечников (ЗВН) рекомендуется всем пациентам старше 35 лет, планирующим операцию, независимо от данных КТ ЗВН может не потребоваться лицам моложе 35 лет с тяжелой формой болезни и макроаденомой размером 1–2 см на снимках Первичное обследование на первичный альдостеронизм (ПА) Первичное обследование на первичный альдостеронизм (ПА) у взрослых Данный алгоритм обобщает подход к первичному тестированию на ПА у взрослых. Многие эксперты согласны с тем, что начальное тестирование показано всем взрослым с гипертензией, учитывая высокую распространенность ПА, его недостаточную диагностику и возможность снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности с помощью таргетного лечения Список сокращений: АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина; АРО — альдостерон-рениновое отношение; БКК — блокатор кальциевых каналов; ПКР — прямая концентрация ренина; ENaC — эпителиальный натриевый канал; ИА — иммуноанализ; ВЭЖХ-МС/МС — жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия; АМКР — антагонист минералокортикоидных рецепторов; ПА — первичный альдостеронизм; АПР — активность ренина плазмы * Большинство антигипертензивных препаратов могут мешать тестированию. Однако препараты часто не обязательно отменять для получения диагностических результатов, и результаты первичного тестирования могут помочь в принятии решения о целесообразности отмены потенциально мешающих препаратов на срок от 2 до 4 недель перед повторным тестированием ¶ Бета-блокаторы и агонисты альфа-2 рецепторов центрального действия (например, клонидин) могут снижать ренин и повышать АРО. Однако эти эффекты не имеют клинического значения, поскольку у пациентов без ПА концентрация альдостерона не будет повышена, в то время как у пациентов с ПА повышенный уровень альдостерона все равно будет очевиден Δ Клиническое подозрение на ПА обычно выше при наличии любого из следующих признаков: Спонтанная гипокалиемия Резистентная к лечению гипертензия Более молодой возраст (например, <50 лет) Если ни один из этих признаков не присутствует, подозрение на ПА обычно низкое ◊ ИА менее чувствителен, чем ВЭЖХ-МС/МС для измерения альдостерона. Поэтому, если уровень альдостерона близок к диагностическому порогу, повторное тестирование обосновано § Повышенное АРО может подтверждать диагноз ПА, но не является обязательным. Это отношение зависит от клинических, лабораторных и аналитических переменных. Поэтому авторы UpToDate используют абсолютные значения альдостерона и ренина для интерпретации этого отношения, а не используют АРО изолированно Алгоритм выбора начальной терапии при вероятном первичном альдостеронизме (ПА) Выбор начальной терапии для взрослых с вероятным первичным альдостеронизмом (ПА) Данный алгоритм обобщает подход к выбору лечения для взрослых, у которых на основании первичного обследования вероятен ПА. Он предназначен для использования совместно с материалами UpToDate по диагностике и лечению ПА у взрослых Список сокращений: АПА — альдостерон-продуцирующая аденома; СВН — селективный венозный забор крови из надпочечников; КТ — компьютерная томография; ПКР — прямая концентрация ренина; ИА — иммуноанализ; ВЭЖХ-МС/МС — жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия; АМКР — антагонист минералокортикоидных рецепторов; ПА — первичный альдостеронизм; АПР — активность ренина плазмы * Классификация подтипа проводится для дифференциации АПА от двусторонней гиперплазии надпочечников. Она не требуется пациентам, которые не рассматривают или не являются кандидатами на хирургическое лечение У пациентов с подозрением на семейный гиперальдостеронизм также следует провести генетическое тестирование. Показания к генетическому тестированию включают возраст <20 лет и семейный анамнез ранней гипертензии или ПА ¶ Если КТ надпочечников показывает одностороннюю аденому диаметром ≥1,5 см, перед СВН следует провести обследование на предмет сопутствующей секреции кортизола Если присутствует автономная сопутствующая секреция кортизола, СВН не требуется, так как адреналэктомия показана для лечения гиперкортицизма Если образование надпочечника имеет признаки, указывающие на адренокортикальный рак (например, размер >4 см, неправильная форма, высокая плотность на КТ), обычно требуется биохимическое обследование на феохромоцитому и односторонняя адреналэктомия, а СВН проводить не следует Авторы UpToDate проводят СВН, даже если КТ надпочечников не выявляет аденому, так как некоторые АПА меньше предела обнаружения КТ-визуализации Если СВН недоступно, консервативное лечение АМКР является обоснованным вариантом Альтернативно, для пациентов с тяжелым ПА и односторонней аденомой может быть проведена односторонняя адреналэктомия, однако важно понимать, что узел может быть нефункционирующим и операция может не привести к излечению Пороговые значения АРО в зависимости от метода анализа и того, измеряются ли КАП*, АПР и ПКР в традиционных единицах или единицах СИ АПР (нг/мл/час) АПР (пмоль/л/мин) ПКР* (мЕд/л) ПКР* (нг/л) КАП (нг/дл) 20 1,6 2,4 3,8 30 ¶ 2,5 3,7 5,7 40 3,1 4,9 7,7 КАП (пмоль/л) 750 ¶ 60 91 144 1000 80 122 192 Интерпретация пороговых значений АРО Данная таблица систематизирует критические уровни альдостерон-ренинового отношения (АРО) для скрининга на первичный альдостеронизм Список сокращений: КАП — концентрация альдостерона в плазме АПР — активность ренина плазмы ПКР — прямая концентрация ренина Методологические особенности: * Значения ПКР могут варьировать в зависимости от используемого коммерческого набора для анализа ¶ Выделенные жирным шрифтом значения (30 для КАк в нг/дл и 750 для КАк в пмоль/л) наиболее часто используются в качестве общепринятых пороговых величин в клинической практике Единицы измерения: Традиционные единицы (нг/дл, нг/мл/час) остаются стандартом во многих лабораториях, однако переход на единицы СИ требует точного пересчета согласно приведенной сетке Отношения альдостерона в венах надпочечников у пациентов с односторонними АПА, двусторонней ИГП и односторонней ПГН В период с 1990 по 2003 год 203 пациента прошли процедуру селективного забора крови из вен надпочечников (СВН) Успешная двусторонняя катетеризация вен надпочечников была достигнута у 95,6% пациентов Чувствительность и специфичность отношения латерализации КАк*, скорректированного по кортизолу, >4,0 для одностороннего заболевания составляют 95,2% и 100% соответственно Закрашенные символы указывают на то, что диагноз был подтвержден хирургически Мочеполовая анатомия: Селективный забор крови из вен надпочечников (СВН) Селективный забор крови из вен надпочечников (СВН) может быть выполнен путем одновременной или последовательной канюляции вен надпочечников Как показано на изображении, используется чрескожный доступ через бедренную вену Под рентгеноскопическим контролем правильное положение кончика катетера подтверждается введением небольшого количества контрастного вещества Путем мягкой аспирации кровь забирается из обеих вен надпочечников и наружной подвздошной вены Правую вену надпочечника бывает трудно катетеризировать, так как она имеет малый калибр, небольшую длину и угловатый ход Малая длина правой вены надпочечника проблематична, так как она может не обеспечивать стабильное положение катетера во время дыхательных движений Левая вена надпочечника является притоком нижней диафрагмальной вены, и образец крови слева обычно получают из общего ствола нижней диафрагмальной вены непосредственно проксимальнее впадения левой вены надпочечника При технике последовательного забора используется только одно место пункции бедренной вены, и сначала забирается кровь из правой вены надпочечника, так как это обычно занимает больше времени Затем с помощью другого катетера быстро забирается кровь из левой вены надпочечника, после чего — из наружной подвздошной вены Концентрации альдостерона и кортизола измеряются во всех трех точках Поскольку требуются абсолютные значения, образцы крови должны исследоваться в серийных разведениях: 1:1, 1:10 и 1:50 Частота осложнений при СВН очень низка в центрах с опытными интервенционными радиологами Карцинома надпочечника КТ органов брюшной полости демонстрирует крупную инвазивную левостороннюю альдостерон-продуцирующую адренокортикальную карциному Альдостерон-продуцирующая аденома КТ органов брюшной полости демонстрирует гиподенсное образование правого надпочечника размером 1,5 см у пациента с биохимически подтвержденным первичным альдостеронизмом Диагностическая оценка взрослых с гипонатриемией Введение Определение и механизмы Гипонатриемия, определяемая как концентрация натрия в сыворотке крови ниже 135 мэкв/л, обычно вызвана нарушением нормальной экскреции воды У здоровых людей потребление воды не приводит к гипонатриемии, так как подавление высвобождения аргинин-вазопрессина (АВП; также известного как антидиуретический гормон) позволяет выводить избыток воды с разбавленной мочой Нарушение экскреции воды Почечная экскреция воды нарушена у большинства пациентов с гипонатриемией, что обычно связано с неспособностью подавить секрецию АВП Редкое исключение составляют пациенты с психозом и первичной полидипсией, которые потребляют такое количество жидкости, что возможности почек по ее выведению оказываются превышены даже при адекватном подавлении АВП Диагностические особенности У многих пациентов имеется одна причина гипонатриемии, однако иногда в снижение уровня натрия в плазме вносят вклад сразу несколько факторов Например, у пациента с ВИЧ-инфекцией могут одновременно присутствовать гиповолемия, синдром неадекватного антидиуреза (СНАД) и надпочечниковая недостаточность Обзор диагностического подхода Первоочередные задачи Оценка гипонатриемии должна следовать логической последовательности для получения ответов на несколько ключевых вопросов Первым шагом является определение того, имеется ли у пациента псевдогипонатриемия, гипертоническая или изотоническая гипонатриемия, а не истинная гипотоническая гипонатриемия Анализ причин гипотонической гипонатриемии После подтверждения гипотонической формы гипонатриемии необходимо оценить причину нарушения экскреции воды: Значительно ли снижена скорость клубочковой фильтрации (СКФ) Принимает ли пациент тиазидные диуретики Находится ли пациент в отечном состоянии (например, при сердечной недостаточности или циррозе) Имеется ли истинная гиповолемия и какова ее причина Имеется ли синдром неадекватного антидиуреза (СНАД) и какова причина его возникновения Дифференциальная диагностика при максимально разбавленной моче Если осмоляльность мочи оказывается минимальной (<100 мосмоль/кг), следует рассмотреть четыре возможности: Имело ли место чрезмерное потребление воды, подавляющее нормальную способность к ее выведению Был ли рацион дефицитным по белку, что резко ограничило выведение растворенных веществ с мочой Измерялась ли осмоляльность мочи после того, как причина повышенного выброса АВП уже была устранена Имеется ли у пациента «reset osmostat» (переустановка осмостата) Клиническая тактика Ответы на эти вопросы дает целенаправленный сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные данные Если подозревается острая гипонатриемия или у пациента присутствуют неврологические симптомы, терапия может потребоваться до завершения полного диагностического алгоритма Первичная оценка Общий подход Первые шаги диагностики Первичный диагностический подход к взрослому пациенту с гипонатриемией состоит из направленного сбора анамнеза, физикального обследования и выборочных лабораторных тестов Когда гипонатриемия обнаруживается впервые, ключевые особенности анамнеза и результаты нескольких лабораторных тестов обычно уже доступны и служат ориентиром для дальнейших действий Исключение гипертонической гипонатриемии При наличии гипергликемии концентрацию натрия в сыворотке следует скорректировать с учетом уровня глюкозы, чтобы исключить гипертоническую гипонатриемию Также на предмет изотонической или гипертонической гипонатриемии следует обследовать пациентов со следующими характеристиками: Недавние операции с использованием больших объемов промывочной жидкости с низким содержанием электролитов (например, урологические или внутриматочные процедуры) Лечение маннитолом, глицерином или внутривенным иммуноглобулином Наличие липемической (жирной) сыворотки или обтурационной желтухи Известная плазмоклеточная дискразия Гипотоническая гипонатриемия Пациенты, у которых нет гипергликемии или вышеуказанных признаков, скорее всего, страдают гипотонической гипонатриемией Анамнез и физикальное обследование Оценка объема жидкости Анамнез потери жидкостей, богатых электролитами (рвота, диарея, прием диуретиков), может указывать на гиповолемию Физикальные признаки дефицита внеклеточной жидкости включают снижение тургора кожи, низкое давление в яремных венах или ортостатическую гипотензию Образ жизни и сопутствующие заболевания Необходимо уточнить данные о низком потреблении белка и/или высоком потреблении жидкости Анамнез должен включать поиск признаков злокачественных новообразований, заболеваний ЦНС, легких, ВИЧ-инфекции, COVID-19, сердечной или печеночной недостаточности Лекарственный анамнез Важно выявить прием тиазидных диуретиков, десмопрессина, экстази, а также антидепрессантов, антиэпилептиков и антипсихотиков Клинические признаки Периферические отеки и асцит могут указывать на сердечную недостаточность, цирроз или почечную недостаточность Симптомы и признаки могут указывать на надпочечниковую недостаточность или гипотиреоз Оценка скорости развития гипонатриемии и тяжести симптомов необходима для выбора тактики терапии Лабораторные исследования Первично доступные тесты На момент постановки диагноза обычно доступны результаты базовой метаболической панели: Глюкоза сыворотки Креатинин сыворотки Калий и бикарбонат сыворотки Липемический вид сыворотки предполагает возможность изотонической гипонатриемии (псевдогипонатриемии) Когда измерять осмоляльность сыворотки Осмоляльность сыворотки (норма 275–290 мосмоль/кг) не требуется всем пациентам, она измеряется в специфических сценариях Тоничность (эффективная осмоляльность) определяет распределение воды между клетками и внеклеточной жидкостью В отличие от осмоляльности, тоничность отражает только те растворенные вещества, которые не проходят свободно через клеточные мембраны (соли натрия, глюкоза) Неэффективные осмоли Влияние мочевины и азотемии При терминальной стадии болезни почек мочевина повышает измеренную осмоляльность, но не влияет на тоничность Мочевина свободно проникает через мембраны и не заставляет воду выходить из клеток, поэтому она является неэффективным осмолем Расчет тоничности при азотемии: Тоничность = измеренная осмоляльность сыворотки — (АМК / 2.8) Влияние алкоголя У пациентов с расстройством употребления алкоголя этанол может маскировать низкую осмоляльность, вызванную гипонатриемией Этанол, как и мочевина, является неэффективным осмолем Расчет тоничности при интоксикации этанолом: Тоничность = измеренная осмоляльность сыворотки — (Этанол / 3.7) Пациенты с потенциально нормальной или повышенной тоничностью плазмы Общие сведения Распространенность типов гипонатриемии Большинство пациентов имеют гипотоническую гипонатриемию Анамнез, физикальный осмотр и первичные лабораторные данные могут указывать на наличие псевдогипонатриемии, гипертонической или изотонической гипонатриемии Клинические примеры Липемическая сыворотка, обтурационная желтуха или моноклональная гаммапатия могут указывать на псевдогипонатриемию Тяжелая гипергликемия или недавние операции на простате или матке могут быть причиной гипертонической или изотонической гипонатриемии Псевдогипонатриемия Механизм возникновения Гиперлипидемия или гиперпротеинемия снижают измеренную концентрацию натрия в сыворотке (и, следовательно, расчетную осмоляльность) при использовании определенных анализаторов При этом значительных изменений концентрации натрия в водной фазе сыворотки или измеренной осмоляльности не происходит Диагностика Расхождение между уровнем натрия, определенным на приборах по месту лечения (point-of-care), и значением из центральной лаборатории указывает на псевдогипонатриемию Приборы по месту лечения не подвержены этому лабораторному артефакту Группы риска по псевдогипонатриемии Пациенты с липемической сывороткой Гипертриглицеридемия, достаточно тяжелая для развития клинически значимой псевдогипонатриемии, регистрируется в основном у пациентов с панкреатитом и диабетическим кетоацидозом При использовании анализаторов электролитов, чувствительных к артефактам гиперлипидемии, повышение уровня триглицеридов плазмы на каждые 10 ммоль/л (886 мг/дл) снижает измеренную концентрацию натрия в сыворотке примерно на 1 мэкв/л Пациенты с обтурационной желтухой Псевдогипонатриемия может возникать у пациентов с обструкцией желчных путей или холестазом при экстремальном повышении общего холестерина сыворотки и высоком уровне липопротеина-X Минимальный зарегистрированный уровень холестерина, вызвавший псевдогипонатриемию, составил 977 мг/дл (натрий 129 ммоль/л), максимальный — 4091 мг/дл (натрий 101 ммоль/л) Липопротеин-X — это нерастворимое соединение, образующееся при рефлюксе неэтерифицированного холестерина и фосфолипидов в кровоток В отличие от гипертриглицеридемии, высокий уровень липопротеина-X не вызывает видимого «молочного» (липемического) вида сыворотки Пациенты с плазмоклеточными дискразиями Псевдогипонатриемия может наблюдаться при миеломе с тяжелой гиперпротеинемией (обычно более 10 г/дл) Увеличение концентрации белка в плазме на каждые 1 г/дл снижает концентрацию натрия примерно на 0,7 мэкв/л Моноклональные белки могут дополнительно занижать показатели натрия в волюмометрических устройствах из-за гипервязкости и факторов, мешающих правильному разведению пробы Пациенты с гипергликемией При выраженной гипергликемии повышение уровня глюкозы увеличивает тоничность сыворотки Это приводит к перемещению воды из клеток во внеклеточное пространство, что расширяет его объем и тем самым снижает концентрацию натрия Пациенты после недавних урологических или гинекологических операций Абсорбция растворов для ирригации, не проводящих ток (глицин, сорбитол или маннитол), во время трансуретральной резекции простаты или гистероскопии может снизить уровень натрия Эти безнатриевые растворы увеличивают объем внеклеточной жидкости, вызывая разведение натрия Пациенты, получающие маннитол или внутривенный иммуноглобулин Парентеральные формы иммуноглобулина часто содержат гипертонический маннитол, мальтозу или сахарозу Введение этих препаратов пациентам с нарушением функции почек может привести к развитию гипонатриемии Изотоническая и гипертоническая гипонатриемия Гипергликемия Повышение уровня глюкозы увеличивает тоничность сыворотки, что вытягивает воду из клеток во внеклеточное пространство и снижает концентрацию натрия Хирургические вмешательства Абсорбция растворов для промывания (глицин, сорбитол или маннитол) во время трансуретральной резекции простаты или гистероскопии увеличивает объем внеклеточной жидкости без добавления натрия Медикаментозное воздействие Внутривенный иммуноглобулин часто содержит гипертонический маннитол, мальтозу или сахарозу Введение этих препаратов пациентам с нарушением функции почек может привести к развитию гипонатриемии Пациенты с потенциально нормальной или повышенной тоничностью плазмы Общие сведения Клиническая интерпретация типов гипонатриемии Большинство пациентов с гипонатриемией имеют гипотоническую гипонатриемию Однако данные анамнеза, физикального обследования и лабораторных исследований, доступные на начальном этапе, могут указывать на то, что у пациента может быть псевдогипонатриемия, гипертоническая или изотоническая гипонатриемия, а не гипотоническая форма Например, пациенты с липемической сывороткой, обтурационной желтухой или анамнезом моноклональной гаммапатии могут иметь псевдогипонатриемию Пациенты с тяжелой гипергликемией или недавними операциями на предстательной железе или матке могут иметь гипертоническую или изотоническую гипонатриемию Пациенты с возможной псевдогипонатриемией Механизм лабораторного артефакта Гиперлипидемия или гиперпротеинемия снижают концентрацию натрия в сыворотке при измерении на определенных анализаторах, не вызывая при этом серьезных изменений концентрации натрия в водной фазе сыворотки или измеренной осмоляльности Этот лабораторный артефакт называется псевдогипонатриемией Диагностические особенности Устройства для анализа по месту лечения не подвержены этому артефакту Расхождение между концентрацией натрия, определенной таким устройством, и значением из центральной лаборатории должно наводить на мысль о псевдогипонатриемии Клинические группы Пациенты с липемической сывороткой: тяжелая гипертриглицеридемия, приводящая к значимой псевдогипонатриемии, чаще всего встречается при панкреатите и диабетическом кетоацидозе Пациенты с обтурационной желтухой: псевдогипонатриемия может возникать при механической желтухе или холестазе с экстремальным повышением общего холестерина и уровня липопротеина-X Липопротеин-X представляет собой нерастворимое соединение, образующееся при забросе неэстерифицированного холестерина и фосфолипидов в кровоток В отличие от гипертриглицеридемии, высокий уровень липопротеина-X не делает сыворотку липемической на вид Пациенты с плазмоклеточной дискразией: артефакт может возникать при миеломе с тяжелой гиперпротеинемией, обычно более 10 г/дл Помимо уменьшения содержания воды в плазме, моноклональные белки могут искажать результаты из-за гипервязкости и других факторов, мешающих правильному разведению образца Изотоническая или гипертоническая гипонатриемия Гипергликемические пациенты При выраженной гипергликемии повышение уровня глюкозы повышает тоничность сыворотки Это вытягивает воду из клеток, расширяет объем внеклеточной жидкости и тем самым снижает концентрацию натрия в сыворотке Пациенты с недавними операциями на простате или матке Абсорбция непроводящих растворов глицина, сорбитола или маннитола для промывания во время трансуретральной резекции или гистероскопии может снизить уровень натрия Это происходит за счет увеличения объема внеклеточной жидкости данными безэлектролитными растворами Пациенты, получающие маннитол или внутривенный иммуноглобулин Парентеральные формы иммуноглобулина обычно суспендированы в гипертоническом маннитоле, мальтозе или сахарозе Введение этих препаратов пациентам с нарушенной функцией почек может привести к развитию гипонатриемии Пациенты с гипотонической гипонатриемией Начальные ориентиры Доступные данные Концентрация креатинина в сыворотке (используемая для оценки скорости клубочковой фильтрации, СКФ) и лекарственный анамнез пациента обычно доступны в момент обнаружения гипонатриемии Как выраженное снижение СКФ, так и прием тиазидных диуретиков нарушают способность почек нормально разбавлять мочу и являются важными причинами гипотонической гипонатриемии Показания к дополнительному обследованию Дополнительная оценка требуется пациентам, которые не имеют выраженного снижения СКФ и не принимают тиазиды, а также если анамнез и осмотр указывают на иные причины (например, периферические отеки, рак легкого, рвота, психотические расстройства) Специфические группы пациентов Пациенты с выраженным снижением СКФ Способность выводить свободную воду не нарушается значительно при легкой и умеренной почечной недостаточности При терминальной стадии почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин) минимальная осмоляльность мочи возрастает до 200–250 мосмоль/кг, что ведет к задержке воды и развитию гипонатриемии Пациенты, принимающие тиазиды Гипонатриемия является осложнением терапии тиазидными диуретиками и может быть тяжелой Дифференциальная диагностика с синдромом неадекватной антидиуреза (СНАД) затруднена, так как оба состояния могут проявляться эуволемией и низким уровнем мочевины Диагноз подтверждается только в том случае, если отмена препарата приводит к нормализации уровня натрия в сыворотке Прочие пациенты Роль антидиуретического гормона (АДГ) Гипонатриемия чаще всего вызвана СНАД или снижением эффективного объема артериальной крови, что связано со стойким выбросом аргинина вазопрессина (АВП) Снижение перфузии тканей является мощным стимулом для секреции АВП Пациенты с отеками и/или асцитом Основными причинами в этой группе являются сердечная недостаточность и цирроз печени Несмотря на увеличение общего объема жидкости, давление, фиксируемое барорецепторами, снижено, что провоцирует выброс АВП и гипонатриемию Пациенты без отеков Такие пациенты могут быть либо эуволемичными, либо гиповолемичными Оценка включает обязательное измерение концентрации натрия в моче для различения этих состояний Анализ концентрации натрия и хлорида в моче Признаки явной гиповолемии Низкий натрий мочи (<25 мэкв/л): обычно указывает на потери через ЖКТ (диарея) или перемещение жидкости в «третье пространство» (панкреатит) Высокий натрий (>40 мэкв/л) при низком хлориде мочи (<25 мэкв/л): наблюдается при метаболическом алкалозе, вызванном рвотой Высокий натрий и хлорид (>40 мэкв/л): характерно для почечных потерь солей, чаще всего при приеме диуретиков, первичной надпочечниковой недостаточности или церебральном синдроме потери соли Признаки кажущейся эуволемии Большинство таких пациентов имеют СНАД, однако причинами могут быть первичная полидипсия, истощение, дефицит глюкокортикоидов или тяжелый гипотиреоз Натрий мочи помогает отличить гиповолемию от эуволемии: среднее значение при СНАД составляет около 72 мэкв/л по сравнению с 18 мэкв/л при скрытой гиповолемии Ограничения использования фракционной экскреции натрия (ФЭНа) ФЭНа не используется для оценки волемического статуса у пациентов с нормальной или умеренно нарушенной функцией почек Значение ФЭНа ниже 1 процента не является индикатором дефицита объема при сохранной СКФ и может ошибочно привести к диагнозу гиповолемии у пациентов с СНАД Интерпретация показателей мочи у пациентов без отеков Низкий натрий и низкая осмоляльность мочи Клиническое значение У некоторых пациентов с кажущейся эуволемией наблюдаются одновременно низкий натрий мочи и низкая осмоляльность мочи Эти находки могут предвещать резкое увеличение диуреза (>100 мл/час) и спонтанное повышение уровня натрия в сыворотке даже без введения солевых растворов Слишком быстрая коррекция гипонатриемии (особенно при исходном уровне <120 мэкв/л) может привести к развитию синдрома осмотической демиелинизации (СОД) Основные причины низкого натрия (<25 мэкв/л) и низкой осмоляльности (<100 мосмоль/кг) Первичная полидипсия: потребление воды превышает выделительную способность почек при нормальном разведении мочи Низкое потребление растворенных веществ (поттомания любителей пива или диета «чай с тостами»): крайне низкое потребление белка и соли ограничивает способность почек выводить свободную воду Расчет суточной экскреции мочевины помогает оценить потребление белка: Суточная экскреция мочевины (ммоль/сут) = [Мочевина мочи, ммоль/л] × Суточный объем мочи (л) Экскреция мочевины менее 150 ммоль в сутки указывает на экстремально низкое потребление белка Период после устранения стимула к секреции АВП: например, после восполнения объема при гиповолемии или отмены препарата, вызвавшего СНАД «Reset osmostat» (перенастройка осмостата): осморецепторы подавляют АВП, но при более низком пороге натрия, чем в норме Скрытый прием диуретиков: следует подозревать при ежедневных колебаниях электролитов, эпизодической гипокалиемии и метаболическом алкалозе Высокий натрий и высокая осмоляльность мочи Синдром неадекватного антидиуреза (СНАД) Наиболее частая причина гипонатриемии у эуволемичных пациентов с высокой осмоляльностью мочи (>300 мосмоль/кг) и натрием мочи >40 мэкв/л СНАД часто сопровождается гипоурикемией (мочевая кислота <4 мг/дл) и низким уровнем азота мочевины крови (BUN <5 мг/дл) из-за повышенного клиренса этих веществ Повышенный клиренс мочевой кислоты подтверждается высокой фракционной экскрецией мочевой кислоты (FEUA >10–12%) Другие причины Тяжелый гипотиреоз: может вызывать гипонатриемию, особенно при наличии микседемы Дефицит кортизола: вторичная надпочечниковая недостаточность (гипопитуитаризм) проявляется как эуволемичная гипонатриемия с признаками, идентичными СНАД В отличие от первичной надпочечниковой недостаточности, дефицит альдостерона здесь отсутствует Низкий натрий и высокая осмоляльность мочи Дифференциальная диагностика с помощью физиологического раствора У пациентов со СНАД и крайне низким потреблением соли натрий мочи может быть низким Инфузия изотонического физраствора помогает уточнить диагноз (проводится с крайней осторожностью при риске СОД): При СНАД: натрий мочи вырастет, но осмоляльность мочи останется высокой, а натрий сыворотки может даже снизиться При гиповолемии: стимул к секреции АВП исчезнет, моча станет максимально разбавленной (<100 мосмоль/кг), и натрий сыворотки начнет быстро расти Аномалии калия и бикарбоната Диагностические паттерны Метаболический алкалоз и гипокалиемия указывают на использование диуретиков или рвоту Метаболический ацидоз и гипокалиемия указывают на диарею или злоупотребление слабительными Метаболический ацидоз и гиперкалиемия (при норме почек) предполагают первичную надпочечниковую недостаточность При СНАД уровни бикарбоната и калия обычно остаются в пределах нормы Резюме и рекомендации Первичная диагностическая оценка Общий алгоритм Начальный подход к взрослому пациенту с гипонатриемией включает направленный анамнез, физикальное обследование и выбранные лабораторные тесты При первичном обнаружении гипонатриемии элементы анамнеза и результаты базовых тестов обычно уже доступны и определяют дальнейшую диагностическую тактику Исключение негипотонических форм При наличии гипергликемии концентрацию натрия следует скорректировать с учетом уровня глюкозы для исключения гипертонической гипонатриемии Рекомендуется использовать следующее соотношение: концентрация натрия снижается примерно на 2 мэкв/л на каждые 100 мг/100 мл (5,5 ммоль/л) повышения концентрации глюкозы Псевдогипонатриемия возможна у пациентов с липемической сывороткой, тяжелой обтурационной желтухой или плазмоклеточной дискразией Этот лабораторный артефакт возникает при измерении натрия методами пламенной фотометрии или непрямой потенциометрии, когда твердая фаза сыворотки увеличена из-за высокого уровня триглицеридов, липопротеина-X или белка Использование прямых ион-селективных электродов (в анализаторах газов крови и устройствах по месту лечения) позволяет измерить истинную концентрацию натрия Изотоническая или гипертоническая гипонатриемия вероятна после операций с использованием безэлектролитных промывных растворов, а также при лечении маннитолом, глицерином или внутривенным иммуноглобулином Оценка пациентов с гипотонической гипонатриемией Факторы почечной функции и лекарств Важными причинами гипотонической гипонатриемии являются выраженное снижение СКФ и прием тиазидных диуретиков Дальнейшая тактика в зависимости от волемического статуса Пациенты с отеками: наличие периферических отеков и/или асцита при сердечной недостаточности или циррозе указывает на тяжелое течение основного заболевания Пациенты без отеков: могут быть эуволемичными или гиповолемичными При наличии клинических признаков гиповолемии измерение концентрации натрия и хлорида в моче помогает различить внепочечные и почечные потери жидкости Большинство пациентов, выглядящих эуволемичными, имеют синдром неадекватного антидиуреза (СНАД) Реже причиной эуволемичной гипонатриемии могут быть первичная полидипсия, истощение, дефицит глюкокортикоидов или тяжелый гипотиреоз Дальнейшее обследование включает измерение натрия и осмоляльности мочи, а также уровней кортизола и тиреотропного гормона (ТТГ) Определение причины гипонатриемии у взрослых АКТГ : адренокортикотропный гормон АД : артериальное давление ВВИГ : внутривенный иммуноглобулин СНСАД : синдром неадекватного антидиуреза ТТГ : тиреотропный гормон ТУРП : трансуретральная резекция простаты* Простая и удобная коррекция уровня натрия в сыворотке при гипергликемии: прибавляйте 2 мЭкв/л к уровню натрия в сыворотке на каждые 100 мг/дл (5,55 ммоль/л) глюкозы сыворотки сверх нормального значения ¶ Нарушение экскреции воды при почечной недостаточности возникает при выраженном снижении скорости клубочковой фильтрации. Пациенты с легкой и умеренной степенью нарушения скорости клубочковой фильтрации обычно способны выводить водную нагрузку. Измеренная осмоляльность плазмы может быть высокой у пациентов с почечной недостаточностью из-за высоких концентраций мочевины. Однако мочевина является неэффективным осмолем, и у таких пациентов наблюдается гипотоническая гипонатриемия, даже если осмоляльность плазмы в норме Δ Гипонатриемия, индуцированная тиазидными диуретиками, может быть затяжной. Обширное обследование на наличие других этиологий может быть отложено на несколько недель у пациентов с умеренной гипонатриемией ◊ Пациенты с гиповолемической гипонатриемией вследствие приема диуретиков могут иметь низкий уровень натрия в моче, если действие диуретика прекратилось § Если уровень натрия в сыворотке составляет 125 мЭкв/л или менее, мы не вводим изотонический раствор. У таких пациентов обследование можно отложить до тех пор, пока уровень натрия не будет медленно поднят до более высоких значений ¥ Хотя пациенты с гипонатриемией вследствие сердечной недостаточности или цирроза обычно имеют клинически выраженные отеки, гиповолемия не всегда может быть очевидна при клиническом осмотре. Таким образом, у пациента, который кажется эуволемичным, но чьи биохимические показатели мочи соответствуют гиповолемии, инфузия изотонического раствора (например, 1 литр в течение одного часа) может быть полезна Основные причины гипотонической гипонатриемии Состояния, при которых уровень АДГ не повышен Первичная полидипсия вследствие психоза Низкое потребление пищевых осмолитов («пивная потомания», диета «чай с тостами») Состояния с нарушением разведения мочи, но нормальным подавлением АДГ Выраженное нарушение функции почек Гипонатриемия, индуцированная диуретиками Состояния с нарушением разведения мочи вследствие неподавленной секреции АДГ Снижение эффективного объема артериальной крови: Истинное снижение объема (гиповолемическая гипонатриемия) Сердечная недостаточность и цирроз (гиперволемическая гипонатриемия) Болезнь Аддисона СНСАД (эуволемическая гипонатриемия): Нарушения со стороны ЦНС Злокачественные новообразования Лекарственные препараты Хирургические вмешательства Заболевания легких Гормональный дефицит (вторичная надпочечниковая недостаточность и гипотиреоз)* Введение гормонов (вазопрессин, десмопрессин, окситоцин) Синдром приобретенного иммунодефицита Нарушение разведения мочи вследствие аномалии V2-рецепторов (нефрогенный СНСАД) Аномально низкий порог осмостата Приобретенная «перенастройка» осмостата при хронических заболеваниях Генетическая «перенастройка» осмостата «Перенастройка» осмостата при беременности Гипонатриемия, индуцированная физической нагрузкой Церебральный синдром потери соли Осмотическая регуляция секреции АВП и жажды Взаимосвязь между концентрацией АВП в плазме и осмоляльностью плазмы у здоровых людей, у которых осмоляльность плазмы изменялась путем варьирования состояния гидратации Осмотический порог для возникновения жажды на несколько мосмоль/кг выше, чем порог для секреции АВП Гиповолемический стимул для секреции АДГ Взаимосвязь между концентрацией АДГ в плазме и изоосмотическими изменениями объема крови у крысы Намного более высокие уровни АДГ могут наблюдаться при гиповолемии, чем при гиперосмоляльности, хотя требуется относительно значительное падение объема крови, прежде чем этот ответ будет запущен Диагностический подход к гиперкальциемии Введение Распространенность и основные причины Гиперкальциемия является относительно распространенной клинической проблемой Среди всех причин гиперкальциемии наиболее часто встречаются первичный гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования, на долю которых приходится более 90 процентов случаев Следовательно, диагностический подход к гиперкальциемии обычно включает разграничение этих двух состояний Дифференциальная диагностика Различить эти состояния обычно не составляет труда К тому времени, когда злокачественное новообразование вызывает гиперкальциемию, оно часто уже клинически очевидно Пациенты с гиперкальциемией, вызванной злокачественным процессом, обычно имеют более высокие концентрации кальция и более выраженные симптомы, чем лица с первичным гиперпаратиреозом Клинический контекст Хотя гиперкальциемия у в остальном здоровых амбулаторных пациентов обычно обусловлена первичным гиперпаратиреозом, а злокачественные новообразования чаще ответственны за гиперкальциемию у госпитализированных больных, необходимо учитывать и другие потенциальные причины (таблица 1) Верификация повышенного уровня кальция Первый шаг оценки Первым шагом в обследовании пациента с гиперкальциемией является верификация истинного повышения концентрации кальция в сыворотке крови с помощью повторного измерения По возможности, любые лекарственные препараты или добавки, которые могут вызывать гиперкальциемию (таблица 1), следует отменить до повторного лабораторного тестирования Также следует изучить предыдущие значения сывороточного кальция, если они доступны Нормальный уровень сывороточного альбумина Для большинства пациентов с нормальным уровнем сывороточного альбумина общий сывороточный кальций может быть использован как для первичного, так и для повторного измерений Аномальный уровень сывороточного альбумина Ионизированный кальций является лучшим тестом для подтверждения гиперкальциемии у пациентов с отклонениями в уровне альбумина, так как он измеряет биологически активный (свободный) кальций Поскольку 40–45 процентов кальция в сыворотке связано с альбумином, общая концентрация кальция будет изменяться параллельно концентрации альбумина и может неточно отражать физиологически важную концентрацию ионизированного кальция Гипоальбуминемия (например, вследствие хронического заболевания или истощения) приводит к снижению общего кальция за счет сокращения связывания с альбумином В этой ситуации тяжесть гиперкальциемии может быть недооценена, а диагноз — полностью пропущен, так как общий кальций может быть в норме при повышенном ионизированном кальции Гиперальбуминемия (например, при тяжелом обезвоживании) сопровождается повышением общего кальция без роста ионизированного кальция Это явление называется псевдогиперкальциемией (или ложной гиперкальциемией) Редкие случаи гипергаммаглобулинемии при множественной миеломе могут сопровождаться повышением общего кальция за счет связывания с аномальными глобулинами (парапротеинами) при нормальном ионизированном кальции Отсутствие возможности измерения ионизированного кальция Если лаборатория, надежно измеряющая ионизированный кальций, недоступна, общий кальций следует скорректировать с учетом отклонений уровня альбумина Традиционно используемая формула предполагает, что уровень сывороточного кальция падает на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль/л) на каждый 1 г/дл (10 г/л) снижения концентрации сывороточного альбумина Ни одна из существующих формул не является универсально приемлемой, так как авидность (сила связывания) кальция с альбумином возрастает по мере снижения уровня самого альбумина Определение этиологии Клиническая оценка Общий подход Гиперкальциемия имеет множество причин, и этиология часто очевидна из анамнеза и физикального обследования. При симптоматической гиперкальциемии или уровне кальция >14 мг/дл (3,5 ммоль/л) лечение не следует откладывать до получения результатов лабораторных тестов (алгоритм 1) Хроническое течение и степень тяжести Длительная, бессимптомная, легкая гиперкальциемия (<11 мг/дл [2,75 ммоль/л]) характерна для первичного гиперпаратиреоза или семейной гипокальциурической гиперкальциемии (СГГ) Признаки СГГ: молодой возраст начала (до 30 лет), семейный анамнез и отсутствие симптомов Значения кальция выше 13 мг/дл (3,25 ммоль/л) более характерны для гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями Пациенты с гиперкальциемией при раке обычно имеют быстрое нарастание уровня кальция, более выраженные симптомы и плохой прогноз Сопутствующие заболевания и анамнез Хронические гранулематозные расстройства (саркоидоз), иммобилизация (особенно у молодых) или активный гипертиреоз указывают на потенциальную причину Пищевой кальций редко вызывает гиперкальциемию у здоровых людей Важно проанализировать принимаемые препараты (рецептурные, добавки, травы) для исключения молочно-щелочного синдрома и лекарственной гиперкальциемии К лекарствам, вызывающим гиперкальциемию, относятся: тиазидные диуретики, литий, терипаратид, абалопаратид, избыток витамина А или витамина D Лабораторная диагностика Дифференциация по уровню ПТГ Первоочередная цель — отличить гиперкальциемию, опосредованную паратиреоидным гормоном (ПТГ), от независимой от ПТГ Ключевым шагом является одновременное измерение уровня сывороточного ПТГ и кальция (ионизированного или скорректированного по альбумину) (алгоритм 1) У пациентов со злокачественными опухолями частота первичного гиперпаратиреоза выше, чем в общей популяции Повышенный уровень паратиреоидного гормона Явно повышенная концентрация ПТГ на фоне гиперкальциемии с высокой вероятностью указывает на первичный гиперпаратиреоз Эктопическая секреция ПТГ злокачественной опухолью встречается крайне редко Нормальный или минимально повышенный уровень ПТГ Примерно у 10–20% пациентов с первичным гиперпаратиреозом уровень ПТГ находится в верхнем диапазоне нормы (например, 35–65 пг/мл при норме 10–60 пг/мл) Неадекватно «нормальный» ПТГ при гиперкальциемии является патологией, и первичный гиперпаратиреоз остается наиболее вероятной причиной В этой ситуации следует измерить экскрецию кальция с мочой (суточная моча или кальций-креатининовое соотношение) для исключения СГГ (алгоритм 2) Низкий уровень ПТГ Низкий или низко-нормальный уровень интактного ПТГ (ниже 20 пг/мл) свидетельствует о гиперкальциемии, не связанной с ПТГ Метаболиты витамина D и ПТГ-подобный протеин Обследование при низком ПТГ При уровне ПТГ <20 пг/мл и отсутствии явной опухоли необходимо измерить 25-гидроксивитамин D (25[OH]D), 1,25-дигидроксивитамин D и ПТГ-подобный протеин (ПТГрП) (алгоритм 1) 25(OH)D и 1,25-дигидроксивитамин D Повышение 25(OH)D указывает на интоксикацию витамином D (обычно при значениях >150 нг/мл [374 нмоль/л]) Повышение 1,25-дигидроксивитамина D (при отсутствии гиперпаратиреоза) может быть вызвано приемом метаболита, гранулематозными заболеваниями или лимфомой Пациентам с повышенным 1,25-дигидроксивитамином D показана рентгенография грудной клетки для поиска саркоидоза или лимфомы ПТГ-подобный протеин (ПТГрП) Повышенный ПТГрП указывает на гуморальную гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях (обычно солидные опухоли) Большинство таких пациентов имеют клинически выраженный рак, при этом уровни ПТГ и 1,25-дигидроксивитамина D обычно подавлены Дополнительные тесты Поиск иных причин Если ПТГ, метаболиты витамина D и ПТГрП в норме, следует рассмотреть стимуляцию резорбции кости (миелома, тиреотоксикоз, иммобилизация) или скрытое потребление кальция при нарушении функции почек Специфические исследования Для оценки на множественную миелому назначаются: Электрофорез белков сыворотки (SPEP) Электрофорез белков мочи (UPEP) Свободные легкие цепи сыворотки Если причины не найдены, определяются: ТТГ (для исключения гипертиреоза) Уровень витамина А Биохимические маркеры мочи и крови Фосфат: гиперпаратиреоз и гуморальная гиперкальциемия часто сопровождаются гипофосфатемией. Уровень фосфата в норме или повышен при гранулематозах, интоксикации витамином D и тиреотоксикозе Мочевой кальций: относительная гипокальциурия (<100 мг/сут) характерна для: Молочно-щелочного синдрома Приема тиазидных диуретиков СГГ (фракционная экскреция кальция часто менее 1%) Хлорид: уровень хлорида выше 103 мЭкв/л характерен для первичного гиперпаратиреоза, тогда как метаболический алкалоз типичен для молочно-щелочного синдрома После постановки диагноза Тактика ведения Цели терапии Лечение гиперкальциемии должно быть направлено на снижение концентрации кальция в сыворотке крови При возможности терапия должна включать коррекцию или смягчение течения основного заболевания Информация для пациентов Типы материалов UpToDate Пациентам предлагаются два вида образовательных материалов: «Основы» (The Basics) и «Больше чем основы» (Beyond the Basics) Характеристика уровней сложности Материалы серии «Основы» написаны простым языком (уровень 5–6 классов) и отвечают на 4–5 ключевых вопросов о состоянии Данные статьи лучше всего подходят для пациентов, которым нужен краткий обзор без сложной терминологии Материалы серии «Больше чем основы» более подробные и объемные (уровень 10–12 классов) Эти статьи предназначены для пациентов, желающих получить углубленную информацию и готовых к использованию медицинского жаргона Релевантные темы Для данного раздела рекомендуется ознакомление с темой: «Обучение пациента: Гиперкальциемия (Основы)» Резюме и рекомендации Обзор диагностического подхода Основные принципы Диагностика гиперкальциемии включает клиническую оценку и лабораторное тестирование для разграничения первичного гиперпаратиреоза и злокачественных новообразований На эти два состояния приходится более 90 процентов всех случаев заболевания Системный анализ Остальные 10 процентов случаев могут быть вызваны множеством других причин (таблица 1), которые должны систематически рассматриваться и оцениваться согласно алгоритму (алгоритм 1) Подтверждение гиперкальциемии Верификация данных Первым шагом является подтверждение истинного повышения концентрации кальция с помощью повторного измерения Используется либо определение ионизированного кальция, либо общий кальций, скорректированный по уровню альбумина Подготовка к тесту Перед повторным забором крови следует по возможности отменить любые препараты или добавки, которые могут вызывать гиперкальциемию Необходимо изучить предыдущие результаты анализов на кальций, если они доступны в истории болезни Определение этиологии Клиническая оценка Оценка длительности и тяжести состояния, наличия симптомов, сопутствующих заболеваний, семейного анамнеза и принимаемых лекарств помогает определить причину (таблица 1) Лабораторная оценка по уровню ПТГ Измерение уровня интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) имеет решающее значение для дифференциации ПТГ-опосредованных и ПТГ-независимых причин Интерпретация уровней ПТГ Повышенный ПТГ: явно высокая концентрация ПТГ на фоне гиперкальциемии с высокой вероятностью указывает на первичный гиперпаратиреоз Средне-нормальный или минимально повышенный ПТГ: значения в верхней половине нормы при гиперкальциемии являются патологическими и обычно указывают на первичный гиперпаратиреоз У молодых пациентов (до 30 лет) или при наличии семейного анамнеза следует исключать семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (СГГ) Низкий или низко-нормальный ПТГ: концентрация ниже 20 пг/мл не характерна для первичного гиперпаратиреоза Такое состояние требует поиска иных причин, включая измерение метаболитов витамина D и ПТГ-подобного протеина (ПТГрП) Дополнительные исследования Если диагноз остается неясным, следует рассмотреть проведение тестов на: Уровень ТТГ (гипертиреоз) Электрофорез белков сыворотки (SPEP) и мочи (UPEP), а также свободные легкие цепи (миелома) Уровень витамина А (интоксикация) Диагностический подход при гиперкальциемии у взрослых Диагностический подход к гиперкальциемии у взрослых СГГ: семейная гипокальциурическая гиперкальциемия; ПТГ: паратиреоидный гормон; ПТГрП: белок, родственный паратиреоидному гормону; SPEP: электрофорез белков сыворотки; UPEP: электрофорез белков мочи * Некоторые лекарственные препараты, связанные с гиперкальциемией, включают тиазидные диуретики, литий, терипаратид, абалопаратид, избыток витамина А и избыток теофиллина По возможности любой препарат или добавка, которые могут вызывать гиперкальциемию, должны быть отменены ¶ Некоторые клиницисты определяют уровень ПТГ на этом этапе, при подтверждении первоначального повышенного уровня кальция Δ Уровень ПТГ в сыворотке обычно составляет от 35 до 65 пг/мл при использовании метода, нормальный диапазон которого составляет от 10 до 60 пг/мл ◊ Обратитесь к материалам UpToDate по первичному гиперпаратиреозу § Подробности см. в материалах UpToDate по первичному гиперпаратиреозу и СГГ ¥ Для выявления злокачественного новообразования оправдано дополнительное обследование † Уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке должен быть значительно повышен до развития гиперкальциемии Хотя концентрация 25-гидроксивитамина D в сыворотке, при которой обычно возникает гиперкальциемия, не определена, многие эксперты определяют интоксикацию витамином D как значение >150 нг/мл (374 нмоль/л) Дифференциальная диагностика бессимптомного первичного гиперпаратиреоза и семейной гипокальциурической гиперкальциемии у взрослых Разграничение этих состояний критически важно, так как СГГ является доброкачественным наследственным заболеванием, которое обычно не требует паратиреоидэктомии и не излечивается ею Ca/Cr: соотношение кальций/креатинин; CaSR: кальций-чувствительный рецептор; СГГ: семейная гипокальциурическая гиперкальциемия; ПТГ: паратиреоидный гормон * Если пациент принимает тиазидный диуретик или литий, их следует отменить (если это возможно без ухудшения основного заболевания) и повторно измерить кальций и ПТГ через 3 месяца Сохраняющаяся гиперкальциемия с повышенным или высоким-нормальным ПТГ после отмены препарата указывает на то, что препарат выявил скрытый первичный гиперпаратиреоз ¶ Адекватное общее потребление кальция (диета плюс добавки) в этой ситуации составляет примерно от 800 до 1000 мг в день Δ Наличие семейного анамнеза бессимптомной гиперкальциемии, особенно у маленьких детей, свидетельствует в пользу СГГ ◊ Большинству пациентов с первичным гиперпаратиреозом не требуется генетическое тестирование для подтверждения диагноза Причины гиперкальциемии Причины гиперкальциемии Опосредованные паратгормоном Первичный гиперпаратиреоз (спорадический) Наследственные варианты Синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН) Семейный изолированный гиперпаратиреоз Синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия Третичный гиперпаратиреоз (почечная недостаточность) Не опосредованные паратгормоном Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях Секреция ПТГ-подобного белка (ПТГрП) Повышение уровня кальцитриола (активация внепочечной 1-альфа-гидроксилазы) Остеолитические метастазы в кости и локальные цитокины Интоксикация витамином D Хронические гранулематозные заболевания или другие болезни с образованием гранулем Повышение уровня кальцитриола (активация внепочечной 1-альфа-гидроксилазы) Лекарственные средства Тиазидные диуретики Литий Терипаратид Абалопаратид Избыток витамина А Токсичность теофиллина Разное Гипертиреоз Акромегалия Феохромоцитома Надпочечниковая недостаточность Иммобилизация Парентеральное питание Молочно-щелочной синдром Клинические проявления гиперкальциемии Почки Полиурия Полидипсия Нефролитиаз Нефрокальциноз Дистальный почечный канальцевый ацидоз Нефрогенный несахарный диабет Острое и хроническое нарушение функции почек Желудочно-кишечный тракт Анорексия, тошнота, рвота Гипомоторика кишечника и запор Панкреатит Язвенная болезнь Опорно-двигательный аппарат Мышечная слабость Боль в костях Остеопения/остеопороз Неврология Снижение концентрации внимания Спутанность сознания Утомляемость Ступор, кома Сердечно-сосудистая система Укорочение интервала QT Брадикардия Гипертензия Концентрация паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови при гиперкальциемии и гипокальциемии Интерпретация концентраций ПТГ в зависимости от уровня общего кальция в сыворотке при различных заболеваниях: Нормальные значения: диапазон нормы представлен в центральной области (белый прямоугольник) Физиологическая кривая: сигмоидальная кривая (зеленые звезды) получена в ходе протокола инфузии цитрата кальция у 38 здоровых добровольцев Гипопаратиреоз: значения ПТГ и кальция в сыворотке низкие (пустые синие квадраты) Первичный гиперпаратиреоз: значения ПТГ и кальция в сыворотке высокие (синие закрашенные квадраты) Злокачественная гиперкальциемия (не опосредованная ПТГ): концентрация кальция в сыворотке высокая, а уровень ПТГ адекватно низкий (красные круги) Диагностический подход к гипокалиемии Введение Распространенность и диагностика Гипокалиемия является распространенной клинической проблемой, причину которой обычно можно определить на основании анамнеза (например, использование диуретиков, рвота или диарея) Однако в некоторых случаях диагноз не является очевидным сразу Компоненты диагностической оценки Диагностическая оценка пациента с гипокалиемией включает два основных компонента: Оценка экскреции калия с мочой для разграничения почечных потерь калия (например, терапия диуретиками, первичный альдостеронизм) от других причин гипокалиемии Оценка кислотно-щелочного состояния, так как некоторые причины гипокалиемии связаны с метаболическим алкалозом или метаболическим ацидозом Регуляция экскреции калия Механизм почечной экскреции Большая часть калия, фильтруемого в клубочках, реабсорбируется в проксимальном канальце и петле Генле Основная часть экскретируемого калия поступает за счет канальцевой секреции главными клетками связующего канальца и коркового отдела собирательной трубки Роль альдостерона Альдостерон играет центральную роль в процессе экскреции калия Повышение уровня калия в плазме стимулирует секрецию альдостерона, который затем соответствующим образом увеличивает секрецию калия, чтобы вернуть его уровень в плазме к норме Почечный канальцевый ответ на дефицит калия Реакция почек на истощение запасов калия носит двоякий характер: Снижение секреции калия главными клетками — этот эффект опосредован, по крайней мере частично, ренин-ангиотензин-альдостероновой системой Гипокалиемия подавляет секрецию альдостерона, что приводит к снижению реабсорбции натрия главными клетками Уменьшение реабсорбции натрия этими клетками ослабляет электрогенный стимул (отрицательный заряд просвета) для секреции калия через апикальные калиевые каналы Дефицит калия увеличивает высвобождение ренина и образование системного ангиотензина II, который подавляет апикальные секреторные калиевые каналы, напрямую ингибируя секрецию калия Гипокалиемия активирует Na-Cl котранспортер (NCC) в клетках дистальных извитых канальцев, что снижает доставку натрия к главным клеткам и ослабляет секрецию калия Усиление активной реабсорбции калия вставочными клетками типа А — гипокалиемия активирует H-K-АТФазные насосы в апикальной мембране вставочных клеток типа А Эти насосы, расположенные рядом с главными клетками, реабсорбируют калий и секретируют водород Диагностика Общие принципы оценки Анамнестические данные Причина гипокалиемии обычно очевидна из анамнеза, например, при сообщениях пациента о рвоте, диарее или использовании петлевых либо тиазидных диуретиков Основные компоненты обследования В случаях, когда причина неясна, диагностика включает два основных этапа: Оценка экскреции калия с мочой для разграничения почечных потерь (например, терапия диуретиками, первичный альдостеронизм) от иных причин (например, потери через ЖКТ, трансклеточный сдвиг калия) Оценка кислотно-щелочного состояния, так как некоторые причины гипокалиемии связаны с метаболическим алкалозом или ацидозом Лабораторные маркеры почечных потерь Экскреция более 30 мэкв калия в сутки при 24-часовом сборе мочи указывает на неадекватную потерю калия почками В качестве альтернативы можно использовать разовую порцию мочи: соотношение калия к креатинину более 13 мэкв/г (1,5 мэкв/ммоль) обычно свидетельствует о почечной потере калия Важность выявления перераспределения Крайне важно отличать гипокалиемию, вызванную перераспределением (сдвигом в клетки), из-за риска развития рикошетной гиперкалиемии после восполнения запасов калия У пациентов с периодическим параличом рикошетная гиперкалиемия (более 5 мэкв/л) может развиться даже после введения умеренных доз хлорида калия Оценка экскреции калия с мочой Общие сведения Взаимосвязь с гипокалиемией После определения наличия почечных потерь калия оценка кислотно-основного статуса позволяет еще больше сузить дифференциальный диагноз Гипокалиемия может сочетаться как с метаболическим ацидозом, так и с метаболическим алкалозом Гипокалиемия с метаболическим ацидозом Основные причины Сочетание гипокалиемии и метаболического ацидоза чаще всего указывает на одну из следующих патологий: Дистальный (тип 1) или проксимальный (тип 2) почечный канальцевый ацидоз Диарею Диабетический кетоацидоз Механизмы потерь При почечном канальцевом ацидозе гипокалиемия обусловлена неспособностью почек адекватно реабсорбировать калий или секретировать ионы водорода При диарее калий теряется через кишечник, а ацидоз возникает из-за потери бикарбонатов в стуле Гипокалиемия с метаболическим алкалозом Дифференциальная диагностика Данное сочетание является распространенным и требует измерения уровня хлоридов в моче для дальнейшего разграничения: Низкий уровень хлоридов в моче (менее 20–25 мэкв/л) обычно указывает на рвоту, назогастральную аспирацию или предшествующее использование диуретиков Высокий уровень хлоридов в моче (более 40 мэкв/л) свидетельствует о продолжающемся действии диуретиков, синдроме Барттера, синдроме Гительмана или состояниях с избытком минералокортикоидов (например, первичном альдостеронизме) Оценка экскреции калия с мочой Методология Лучшим методом оценки почечной экскреции калия является 24-часовой сбор мочи В качестве альтернативы может использоваться концентрация калия или, что предпочтительнее, отношение калия к креатинину в разовой порции мочи Показатели 24-часовой мочи Сбор суточной мочи — наиболее точный метод измерения экскреции калия Здоровый человек при наличии дефицита калия, не связанного с почечными потерями, способен снизить экскрецию калия до уровня менее 25–30 мэкв в сутки Более высокие значения указывают на вклад почечных потерь в развитие гипокалиемии Особенности при тяжелых состояниях У пациентов с тяжелой гипокалиемией 24-часовой сбор часто непрактичен, так как требуется экстренное восполнение дефицита В таких случаях концентрация калия в разовой порции может быть полезна, если: Уровень натрия в моче выше 30–40 мэкв/л Осмоляльность мочи выше осмоляльности плазмы (что исключает полиурию) Разовая концентрация калия в моче Нормальные значения и интерпретация Произвольное измерение концентрации калия в моче также может быть использовано в диагностике Минимальная концентрация калия в моче, которая может быть достигнута при гипокалиемии, составляет от 5 до 15 мэкв/л Некоторые специалисты полагают, что внепочечные потери присутствуют, если концентрация калия в моче составляет менее 15 мэкв/л, в то время как существенно более высокие значения указывают как минимум на компонент почечной потери Ограничения разовых измерений Случайные измерения могут вводить в заблуждение, так как концентрация калия определяется как абсолютным количеством калия в моче, так и объемом мочи Концентрация калия менее 15 мэкв/л может наблюдаться у пациентов с почечной потерей калия в двух случаях: Если причина потери калия была устранена (например, действие диуретика прекратилось) Если у пациента наблюдается полиурия, которая может быть вызвана нарушением концентрирующей способности почек или повышенной жаждой, индуцированной гипокалиемией Концентрация калия в моче 40 мэкв/л, которая, казалось бы, указывает на почечную потерю, может представлять собой адекватное сохранение калия (20 мэкв в сутки), если объем мочи составляет всего 500 мл из-за низкого потребления воды У пациентов с дефицитом объема жидкости доставка натрия и воды к дистальному участку секреции калия может быть существенно снижена В этой ситуации концентрация калия в моче может быть относительно высокой из-за вторичного гиперальдостеронизма, но объем мочи и абсолютное количество выводимого калия будут относительно низкими Для предотвращения этой диагностической ошибки экскреция натрия с мочой должна быть выше 30–40 мэкв в сутки Альтернативный диагностический подход Различить внепочечные и почечные причины потери калия можно путем оценки реакции на введение препаратов калия Пациенты с прекратившимися внепочечными потерями (например, после диареи) ответят на заместительную терапию повышением уровня сывороточного калия, который в конечном итоге вернется к норме Аналогичная реакция будет наблюдаться при гипокалиемии, вызванной диуретиками, если их прием был прекращен Напротив, восполнение калия у пациентов с продолжающимися почечными потерями лишь незначительно повысит уровень калия в сыворотке, после чего последует увеличение потерь калия с мочой, соответствующих потреблению, и меньшая степень гипокалиемии сохранится Отношение калия к креатинину в моче Преимущества метода Поскольку креатинин выделяется с почти постоянной скоростью, отношение калия к креатинину в моче нивелирует влияние вариаций объема мочи Данное отношение в разовой порции мочи коррелирует с суточной экскрецией калия Пороговые значения Отношение калия к креатинину обычно составляет менее 13 мэкв/г креатинина (1,5 мэкв/ммоль креатинина), когда гипокалиемия вызвана трансклеточным сдвигом, потерями через ЖКТ или предшествующим использованием диуретиков Более высокие значения наблюдаются при активной почечной потере калия (включая прием диуретиков, когда их эффект на почки сохраняется) Клиническая значимость при параличах Эффективность данного отношения была оценена в исследовании 43 пациентов с тяжелой гипокалиемией (1,5–2,6 мэкв/л), сопровождавшейся параличом Отношение калия к креатинину надежно разделило 30 пациентов с гипокалиемическим периодическим параличом и 13 пациентов с гипокалиемией, вызванной преимущественно почечной потерей калия У пациентов с периодическим параличом отношение было значительно ниже (11 против 36 мэкв/г креатинина) Пороговое значение составило примерно 22 мэкв/г креатинина (2,5 мэкв/ммоль) Ограничения и особенности Теоретическим ограничением является наличие у пациентов низкой экскреции креатинина, например, из-за очень низкой мышечной массы; в таких случаях предпочтительным тестом может быть транстубулярный градиент калия (ТТГК) Отношение калия к креатинину может быть повышено у многих пациентов с желудочно-кишечными причинами гипокалиемии (например, при булимии или злоупотреблении слабительными) Это связано с метаболическим алкалозом, который увеличивает фильтруемую нагрузку бикарбоната выше порога его реабсорбции, что усиливает секрецию калия в дистальных канальцах В таких случаях может быть полезно отношение концентраций натрия и хлорида в моче Пациенты с заболеваниями почечных канальцев (синдромы Гительмана и Барттера) имеют сопряженные потери натрия и хлорида (соотношение 1:1) У пациентов с булимией наблюдается высокое «разобщенное» соотношение натрия к хлориду (примерно 5:1), а при злоупотреблении слабительными — низкое (примерно 0,4) Транстубулярный градиент концентрации калия (ТТГК) Определение и формула Еще одним широко используемым индексом экскреции калия с мочой является «транстубулярный градиент калия» (TTKG), который определяется следующим образом ТТГК = (Кмочи х Осмоляльность сыворотки) / (Ккрови х Осмоляльность мочи) Интерпретация результатов При отсутствии почечной потери калия ожидаемое значение ТТГК при гипокалиемии составляет менее 3–4 Значения выше этих показателей свидетельствуют о почечной потере калия Несмотря на некоторые теоретические ограничения (неучет эффектов дистальной реабсорбции мочевины), ТТГК продолжает использоваться как индекс почечной потери калия в клинических исследованиях и на практике Оценка кислотно-основного состояния Общие принципы оценки Необходимые исследования После измерения экскреции калия с мочой необходимо рассмотреть диагностические возможности на основе кислотно-основного статуса Оценка должна включать измерение уровней бикарбоната сыворотки, альбумина, хлоридов В ряде случаев показано определение pH мочи, электролитов мочи и анализ газов венозной или артериальной крови Дифференциальная диагностика по типам нарушений Метаболический ацидоз Низкая скорость экскреции калия с мочой у бессимптомного пациента предполагает потери через нижние отделы ЖКТ (например, злоупотребление слабительными или ворсинчатая аденома) Почечная потеря калия (усиленная экскреция) чаще всего обусловлена диабетическим кетоацидозом либо почечным канальцевым ацидозом (ПКА) 1-го (дистального) или 2-го (проксимального) типа Метаболический алкалоз с низкой экскрецией калия Может быть следствием скрытой рвоты (часто у пациентов с булимией) или приема диуретиков, если моча собрана после прекращения их действия Реже такая картина встречается у некоторых пациентов при злоупотреблении слабительными Метаболический алкалоз с почечной потерей калия При нормальном артериальном давлении: чаще всего вызван приемом диуретиков, рвотой, синдромом Гительмана или Барттера В этой ситуации полезно измерение концентрации хлоридов в моче Уровень хлоридов в моче низкий при рвоте, нормальный при синдромах Гительмана или Барттера и варьирует при приеме диуретиков При наличии гипертензии: предполагает скрытую терапию диуретиками на фоне существующей гипертензии, реноваскулярное заболевание или одну из причин первичного избытка минералокортикоидов Резюме Общие сведения и оценка Основные компоненты диагностики У большинства пациентов причина гипокалиемии очевидна из анамнеза (рвота, диарея, прием диуретиков) В неясных случаях диагностика включает оценку экскреции калия с мочой и оценку кислотно-основного состояния Методы оценки экскреции калия 24-часовой сбор мочи является наиболее точным методом У здорового человека при внепочечных потерях экскреция снижается до уровня менее 25–30 мэкв/сут Отношение калия к креатинину в разовой порции мочи является альтернативой Значение менее 13 мэкв/г креатинина (1,5 мэкв/ммоль) указывает на трансклеточный сдвиг, потери через ЖКТ или прекращение действия диуретиков Более высокие значения свидетельствуют о почечной потере калия Интерпретация паттернов Кислотно-основные паттерны Метаболический ацидоз с низкой экскрецией калия: потери через нижние отделы ЖКТ Метаболический ацидоз с почечной потерей калия: диабетический кетоацидоз или ПКА (1-го или 2-го типа) Метаболический алкалоз с низкой экскрецией калия: скрытая рвота или диуретики (после окончания эффекта) Метаболический алкалоз с почечной потерей калия: диуретики, рвота, синдромы Гительмана/Барттера (при нормальном давлении) или избыток минералокортикоидов (при гипертензии) Роль натрия и хлорида мочи При булимии концентрация натрия в моче может в пять раз превышать концентрацию хлорида При злоупотреблении слабительными концентрация натрия существенно ниже концентрации хлорида При почечных потерях калия (синдромы Гительмана/Барттера, дистальный ПКА, активная фаза диуретиков) концентрации натрия и хлорида в моче обычно эквивалентны Транспорт ионов в главных клетках собирательных трубочек Схематическое представление транспорта натрия (Na+) и калия (K+) в реабсорбирующих натрий главных клетках собирательных трубочек Вход отфильтрованного натрия в эти клетки опосредован селективными натриевыми каналами в апикальной (просветной) мембране (эпителиальный натриевый канал [ENaC]); энергия для этого процесса обеспечивается благоприятным электрохимическим градиентом для натрия (электронегативность внутри клетки и низкая концентрация натрия в клетке) Реабсорбированный натрий выкачивается из клетки Na-K-АТФазным насосом в базолатеральной (перитубулярной) мембране Реабсорбция катионного натрия делает просвет электронегативным, создавая тем самым благоприятный градиент для секреции калия в просвет через калиевые каналы (ROMK и BK) в апикальной мембране Альдостерон после связывания с цитозольным минералокортикоидным рецептором (МР) приводит к усилению реабсорбции натрия и секреции калия путем увеличения как количества открытых натриевых каналов, так и количества Na-K-АТФазных насосов Калийсберегающие диуретики (амилорид и триамтерен) действуют путем прямого ингибирования ENaC; антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР; включая спиронолактон, эплеренон и финеренон) действуют путем конкуренции с альдостероном за связывание с МР Секретирующие кислоту интеркалярные клетки типа A Механизмы секреции ионов водорода (H+) и реабсорбции бикарбоната (HCO3−) и калия (K+) Схематическое представление транспортных механизмов в интеркалярных клетках типа A, которые присутствуют от позднего дистального извитого канальца до начального отдела внутренней части собирательной трубки мозгового вещества Углекислый газ и вода соединяются с образованием угольной кислоты, которая затем диссоциирует на H+ и HCO3-; эта реакция катализируется карбоангидразой Ионы H+ секретируются в просвет H-АТФазными насосами в люминальной мембране, где они соединяются с мочевыми буферами для образования титруемой кислоты (например, превращают HPO4-2 в H2PO4-) и превращают NH3 в NH4+ Под действием градиентов электрохимической концентрации клеточные ионы HCO3- поступают в перитубулярные капилляры в обмен на внеклеточный хлорид через Cl-HCO3 обменники на базолатеральной мембране H-K-АТФазные насосы, которые секретируют H+ и реабсорбируют K+, также присутствуют в люминальной мембране интеркалярных клеток типа A Количество и активность этих насосов увеличиваются при дефиците K+, что позволяет предположить их важность для сохранения калия Диагностический подход к гипокальциемии Введение Этиология и основные причины Гипокальциемия имеет множество причин Она может быть результатом недостаточной секреции паратиреоидного гормона (ПТГ), резистентности к ПТГ, дефицита или резистентности к витамину D, нарушений метаболизма магния или внесосудистого отложения кальция Диагностический подход Оценка пациента включает подтверждение наличия гипокальциемии с помощью повторного измерения и дифференциацию возможных этиологий В ряде случаев диагноз может быть очевиден из анамнеза, например, при хронической болезни почек или послеоперационном гипопаратиреозе Если причина не очевидна или требует подтверждения, показано проведение дополнительных биохимических тестов Подтверждение гипокальциемии Первый шаг оценки Первым этапом обследования является повторное измерение для подтверждения истинного снижения концентрации кальция в сыворотке крови У большинства пациентов с нормальной концентрацией сывороточного альбумина для первичного и повторного измерений можно использовать показатель общего кальция При наличии сомнений в диагнозе (из-за гипоальбуминемии, атипичных симптомов или минимального снижения уровня кальция) для повторного измерения следует получить показатель ионизированного кальция сыворотки При отсутствии надежной лаборатории для измерения ионизированного кальция следует повторить измерение общего кальция и скорректировать его с учетом аномалий уровня альбумина Специальные методы оценки Ионизированный кальций Ионизированный кальций остается «золотым стандартом» оценки статуса кальция, так как измеряет биологически активную (свободную) фракцию Данный анализ не проводится рутинно из-за высокой стоимости и строгих требований к хранению образца для поддержания pH 7,4 Важно учитывать, что сродство кальция к альбумину возрастает при алкалозе Респираторный алкалоз может вызвать острое снижение уровня ионизированного кальция Гипоальбуминемия и коррекция кальция При гипоальбуминемии концентрация общего кальция меняется параллельно уровню альбумина, что может не отражать физиологически важную концентрацию ионизированного кальция Существует множество формул коррекции, но ни одна из них не является универсально приемлемой при сопоставлении с уровнем ионизированного кальция Традиционная формула коррекции В клинической практике наиболее часто используется уравнение, предполагающее падение уровня кальция на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль/л) на каждый 1 г/дл (10 г/л) снижения концентрации альбумина Например, если измеренный общий кальций составляет 8 мг/дл, а уровень альбумина на 2 г/дл ниже нормы, скорректированное значение составит 9,6 мг/дл (норма) Современные исследования указывают на низкую точность этой оценки у различных групп пациентов, включая лиц в критическом состоянии и пациентов с терминальной стадией болезни почек Определение этиологии гипокальциемии Клинические ориентиры Анамнез и физикальное обследование Этиология часто очевидна из истории болезни (например, хроническая болезнь почек или послеоперационный гипопаратиреоз) Семейный анамнез может указывать на генетические причины: Активирующая мутация рецептора, чувствительного к кальцию (аутосомно-доминантная гипокальциемия [АДГ] 1-го типа) Мутация молекулы GNA11 (АДГ 2-го типа) или псевдогипопаратиреоз Приобретенный гипопаратиреоз Чаще всего является следствием хирургического повреждения желез при операциях на щитовидной или паращитовидных железах Наличие шрама на шее является важным диагностическим признаком Аутоиммунное поражение может быть изолированным или частью полигландулярного аутоиммунного синдрома 1-го типа Сочетание с хроническим кожно-слизистым кандидозом и надпочечниковой недостаточностью указывает на этот синдром Другие факторы и признаки Ряд лекарственных препаратов может вызывать снижение уровня кальция Острые состояния, такие как панкреатит, рабдомиолиз или синдром лизиса опухоли, также приводят к гипокальциемии При осмотре могут быть выявлены признаки скрытой тетании: симптомы Хвостека и Труссо Лабораторная диагностика Уровень паратгормона (ПТГ) Измерение интактного ПТГ — наиболее ценный тест для определения причины гипокальциемии Интерпретация ПТГ возможна только при одновременном измерении уровня кальция: Низкий или «нормальный» уровень ПТГ при гипокальциемии — признак гипопаратиреоза Повышенный уровень ПТГ наблюдается при дефиците витамина D, болезнях почек и псевдогипопаратиреозе Роль магния Гипомагниемия (менее 0,8 мэкв/л) вызывает гипокальциемию через резистентность к ПТГ или дефицит его секреции Если причиной был дефицит магния, уровень кальция восстанавливается в течение нескольких часов после нормализации уровня магния Уровень фосфатов Сочетание гипокальциемии и гиперфосфатемии (при норме почек) характерно для гипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза Низкий уровень фосфатов указывает на вторичный гиперпаратиреоз (часто из-за патологии витамина D) Метаболиты витамина D Принципы оценки Измерение 25(OH)D (кальцидиола) более информативно для диагностики дефицита витамина D, чем измерение 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) При дефиците витамина D уровень 25(OH)D низкий, тогда как 1,25-дигидроксивитамин D часто остается в норме или повышен из-за стимуляции ПТГ Диагностические паттерны Низкий 25(OH)D и низкий фосфат — алиментарный дефицит витамина D, мальабсорбция или влияние лекарств (противосудорожные) Нормальный/низкий 25(OH)D, низкий 1,25(OH)₂D и высокий фосфат — типично для хронической болезни почек Нормальный/низкий 25(OH)D, низкий 1,25(OH)₂D и низкий фосфат — витамин D-зависимый рахит 1А типа Резюме и рекомендации Первоочередные действия Подтверждение гипокальциемии Первым шагом в обследовании является повторное измерение для подтверждения истинного снижения концентрации кальция в сыворотке У большинства пациентов с нормальным уровнем альбумина показатель общего кальция можно использовать как для первичного, так и для повторного анализов Действия при сомнениях в диагнозе Если диагноз вызывает сомнения из-за гипоальбуминемии, отсутствия симптомов или минимального снижения кальция, следует измерить ионизированный кальций При отсутствии возможности измерить ионизированный кальций необходимо повторно определить общий кальций и скорректировать его уровень с учетом альбумина с помощью формулы коррекции Определение этиологии Показания к дальнейшему обследованию Дальнейшая оценка для выявления причины показана, если у пациента выявлен низкий уровень ионизированного или скорректированного по альбумину кальция Клинические ориентиры Причина гипокальциемии может быть выявлена на основании анамнеза и физикального обследования При наличии возможности следует обязательно изучить предыдущие значения сывороточного кальция пациента Лабораторная оценка Измерение уровня интактного паратгормона (ПТГ) в сыворотке должно быть выполнено у всех пациентов с гипокальциемией ПТГ является наиболее ценным лабораторным тестом для определения этиологии заболевания Другие полезные исследования включают измерение уровней магния, креатинина, фосфатов, метаболитов витамина D (прежде всего 25-гидроксивитамина D [25(OH)D]) и щелочной фосфатазы Основные причины гипокальциемии Низкий уровень ПТГ (гипопаратиреоз) Генетические нарушения Аномальное развитие паращитовидных желез Нарушение синтеза ПТГ Активирующие мутации кальций-чувствительного рецептора (аутосомно-доминантная гипокальциемия или спорадический изолированный гипопаратиреоз) Послеоперационный (тиреоидэктомия, паратиреоидэктомия, радикальная диссекция шеи) Аутоиммунный Аутоиммунный полигландулярный синдром (ассоциированный с хроническим кожно-слизистым кандидозом и первичной надпочечниковой недостаточностью) Изолированный гипопаратиреоз вследствие образования активирующих антител к кальций-чувствительному рецептору Инфильтрация паращитовидных желез (гранулематоз, перегрузка железом, метастазы) Лучевая деструкция паращитовидных желез Синдром «голодных костей» (после паратиреоидэктомии) ВИЧ-инфекция Высокий уровень ПТГ (вторичный гиперпаратиреоз в ответ на гипокальциемию) Дефицит или резистентность к витамину D Множественные причины Резистентность к ПТГ Миссенс-мутация в ПТГ Псевдогипопаратиреоз Гипомагниемия Заболевание почек Потеря кальция из циркуляции Гиперфосфатемия Синдром лизиса опухоли Острый панкреатит Остеобластные метастазы Острый респираторный алкалоз Сепсис или острое тяжелое заболевание Лекарственные препараты Ингибиторы костной резорбции (бисфосфонаты, кальцитонин, деносумаб), особенно при дефиците витамина D Цинакальцет Хелаторы кальция (ЭДТА, цитрат, фосфат) Фоскарнет (вследствие внутрисосудистого комплексообразования с кальцием) Отдельные контрастные вещества на основе гадолиния (гадодиамид, гадоверсетамид) могут вызывать ложную гипокальциемию, мешая лабораторному измерению общего кальция Фенитоин (вследствие превращения витамина D в неактивные метаболиты) Отравление фторидами Нарушения обмена магния Гипомагниемия может снижать секрецию ПТГ или вызывать резистентность к ПТГ и, следовательно, ассоциирована с нормальным, низким или высоким уровнем ПТГ Причины и лабораторная диагностика гипокальциемии ПТГ Кальций Фосфор Магний 25(OH)D 1,25(OH)2D Креатинин Гипопаратиреоз Низкий Низкий Высокий Норма Норма Низкий/Норма Норма Гипомагниемия Низкий/Норма Низкий Норма Низкий Норма Норма Норма Дефицит вит. D Высокий Низкий/Норма Низкий/Норма Норма Низкий Разный Норма Хроническая болезнь почек Высокий Низкий Высокий Выс/Норм Норм/Низк Низкий Высокий Концентрация паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке при гиперкальциемии и гипокальциемии Концентрации ПТГ в сыворотке в зависимости от концентрации общего кальция сыворотки при различных патологических состояниях Нормальный диапазон показан в белом прямоугольнике Сигмовидная кривая (зеленые звезды) получена на основе протокола инфузии цитрата кальция, проведенного 38 здоровым добровольцам Значения ПТГ и кальция в сыворотке низкие при гипопаратиреозе (пустые синие квадраты) и высокие при первичном гиперпаратиреозе (синие квадраты) Концентрация кальция в сыворотке высокая, а уровень ПТГ в сыворотке соответственно низкий у пациентов с не-ПТГ-индуцированной гиперкальциемией злокачественных новообразований (красные круги) Клинические проявления и оценка метаболического алкалоза Введение Определение и общие характеристики Основные параметры Метаболический алкалоз определяется как расстройство, вызывающее повышение концентрации бикарбоната в сыворотке крови и артериального pH Данное состояние обычно сопровождается гипокалиемией и гипохлоремией У пациента с неосложненным (простым) метаболическим алкалозом оба этих параметра (бикарбонат и pH) превышают норму У пациентов со смешанными нарушениями кислотно-щелочного равновесия эти признаки могут отсутствовать Патогенез: генерация и поддержание Фаза генерации (появление алкалоза) Повышение концентрации бикарбоната в сыворотке обусловлено избыточной потерей ионов водорода через мочу или желудочно-кишечный тракт К генерации также приводят перемещение ионов водорода внутрь клеток и введение бикарбоната натрия/калия или солей органических анионов (цитрат, лактат), которые метаболизируются с образованием бикарбоната Еще одной причиной является уменьшение объема внеклеточной жидкости при относительно постоянном количестве бикарбоната (так называемый «контракционный алкалоз») Фаза поддержания (сохранение алкалоза) Неспособность почек вывести избыток бикарбоната с мочой поддерживает расстройство Данная фаза обусловлена сокращением внутрисосудистого объема, снижением эффективного объема артериальной крови (например, при сердечной недостаточности или циррозе), дефицитом хлора, гипокалиемией, нарушением функции почек или сочетанием этих факторов Респираторная компенсация Механизм ответа У пациентов с метаболическим алкалозом обычно развивается респираторная компенсация, характеризующаяся гиповентиляцией и повышением артериального PCO2 Этот процесс направлен на снижение артериального pH в сторону нормальных значений Ограничения компенсации Благоприятный эффект гиповентиляции на pH ослабляется, так как повышение артериального PCO2 усиливает почечную экскрецию кислоты Это приводит к дополнительному росту уровня бикарбоната в сыворотке Симптоматика Общая характеристика жалоб Пациенты с метаболическим алкалозом могут не иметь жалоб или предъявлять жалобы, связанные с алкалемией, основной этиологией или сопутствующими электролитными нарушениями Симптомы могут быть обусловлены гиповолемией, что проявляется вялостью, быстрой утомляемостью, мышечными судорогами и постуральным головокружением Гипокалиемия может вызывать мышечную слабость, сердечные аритмии, а при длительном течении — полиурию и полидипсию из-за нарушения концентрационной способности почек или прямой стимуляции жажды Прямые проявления алкалоза Клинические проявления, непосредственно связанные с метаболическим алкалозом, встречаются редко Это отличает его от острого респираторного алкалоза, при котором часто наблюдаются парестезии, карпопедальный спазм и головокружение Различие обусловлено тем, что изменения CO2 передаются во все водные пространства организма мгновенно, тогда как изменения концентрации HCO3 вызывают более медленные и менее выраженные сдвиги pH во внутриклеточном пространстве и через гематоэнцефалический барьер Тяжелые неврологические и мышечные нарушения При тяжелом метаболическом алкалозе могут возникать мышечные спазмы, тетания и парестезии, особенно при сопутствующем снижении концентрации ионизированного кальция и магния Такие состояния характерны для синдромов Барттера и Гительмана, а также при хроническом приеме диуретиков Тяжелый алкалоз может вызвать возбуждение, дезориентацию, судороги и кому, особенно у пациентов с хроническими заболеваниями печени Щелочной pH повышает концентрацию неионизированных соединений азота (например, аммиака), что усиливает их проникновение в ЦНС и нейротоксичность Физикальное обследование Оценка волемического статуса Патологические находки при осмотре отражают причину развития метаболического алкалоза У пациентов с гиповолемией (например, при рвоте или приеме диуретиков) могут выявляться снижение тургора кожи, низкое югулярное венозное давление и постуральная гипотензия Проявления при гиперволемических состояниях У пациентов со снижением эффективного объема артериальной крови (при сердечной недостаточности или циррозе) могут наблюдаться периферические отеки и асцит При сердечной недостаточности возможно развитие отека легких Газы артериальной крови Респираторная компенсация Метаболический алкалоз сопровождается компенсаторным повышением PCO2 выше нормального диапазона Степень ответа вариабельна, но в целом ожидаемое значение PCO2 можно рассчитать по формуле: PCO2 = HCO3 + 10 Диагностическая оценка Очевидные причины из анамнеза Наиболее частые этиологические факторы Причина метаболического алкалоза обычно очевидна из анамнеза Самыми распространенными причинами являются внешняя потеря желудочного секрета из-за рвоты или назогастрального дренажа, а также терапия диуретиками Случаи с неясным анамнезом Скрытые причины и расстройства пищевого поведения Пациенты могут скрывать или не осознавать факт рвоты или приема диуретиков Вызванная самими пациентами рвота и скрытое злоупотребление диуретиками или слабительными часто встречаются при расстройствах спектра нервной анорексии и булимии Стоматологическая патология (декальцинация эмали соляной кислотой), паротит и хронические повреждения кожи пальцев рук (признак Рассела) убедительно указывают на скрытую рвоту Синдромы избытка минералокортикоидов Анамнез может быть малоинформативен при синдромах первичного избытка минералокортикоидов (например, первичный альдостеронизм) и состояниях, имитирующих их К ним относятся употребление солодки (лакрицы), синдром эктопического АКТГ и генетические заболевания (синдромы Лиддла, Барттера, Гительмана) Первичный альдостеронизм обычно сопровождается гипертензией и умеренным расширением объема жидкости, в то время как при рвоте или приеме диуретиков наблюдается гиповолемия и относительно низкое артериальное давление Диарея как причина алкалоза Типично диарея вызывает метаболический ацидоз, однако некоторые состояния могут приводить к алкалозу: Злоупотребление слабительными Ворсинчатая аденома Врожденная хлоридорея — редкое заболевание, связанное с мутацией гена SLC26A3, нарушающей обмен хлора и бикарбоната в кишечнике При этих состояниях потери хлорида и калия со стулом ведут к системному накоплению бикарбоната Диагностический подход при неясной этиологии Лабораторные маркеры мочи Если причина не ясна из анамнеза и осмотра, решающее значение имеет измерение концентрации хлорида (Cl-), натрия (Na+) и pH мочи в разовой порции Состояния с низкой концентрацией хлорида мочи (< 20 мэкв/л) Рвота или назогастральный дренаж Концентрация хлорида в моче стойко низкая, что отражает гиповолемию и дефицит хлора Концентрация натрия может колебаться; она снижается при стимуляции реабсорбции, но может периодически расти, когда высокая нагрузка бикарбонатом превышает возможности почек (бикарбонатурия увлекает за собой натрий и калий) В такие периоды pH мочи высокий (> 6.5), но уровень хлорида остается низким Диуретик-индуцированный алкалоз Диуретики вызывают высокую концентрацию хлорида в моче, пока они активны, но после прекращения их действия уровень хлорида резко падает Широкие колебания концентрации хлорида в моче являются практически диагностическим признаком приема диуретиков Другие причины Низкий хлорид мочи наблюдается при муковисцидозе (потеря хлора с потом), злоупотреблении слабительными и использовании смесей с дефицитом хлора у младенцев Состояния с высокой концентрацией хлорида в моче (> 20 мэкв/л) Проявления при расширении объема внеклеточной жидкости В отличие от большинства гиповолемических пациентов, концентрация хлорида в моче не является низкой (более 20 мэкв/л, а часто более 40 мэкв/л) при избытке минералокортикоидов К таким состояниям, сопровождающимся расширением объема внеклеточной жидкости, относятся: Первичный гиперальдостеронизм Синдром Лиддла Избыточное употребление лакрицы (глицирризиновой кислоты) Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов Пациенты с данными патологиями обычно страдают артериальной гипертензией Генетические дефекты канальцевого транспорта Другая группа расстройств с постоянно высоким уровнем хлорида в моче обусловлена мутациями, имитирующими действие диуретиков Классическими примерами являются синдромы Барттера и Гительмана Мутации при этих заболеваниях снижают активность натриевых и хлорных транспортеров в почках В отличие от периодического приема диуретиков, эти дефекты постоянны, что ведет к стойкой потере солей и высокому содержанию хлорида в моче, несмотря на системную гиповолемию Такие пациенты обычно имеют пониженное артериальное давление Тяжелая гипокалиемия Выраженный дефицит калия (концентрация в сыворотке менее 2 мэкв/л) может вызвать метаболический алкалоз с высоким содержанием хлорида в моче Полагают, что тяжелое истощение запасов калия обратимо нарушает реабсорбцию хлорида в почечных канальцах Данная форма алкалоза не корректируется введением физиологического раствора, но разрешается при восполнении дефицита калия Гипокалиемия при метаболическом алкалозе Механизмы развития Пациенты с метаболическим алкалозом часто имеют сопутствующую гипокалиемию Это обычно связано с потерей калия через почки, даже у пациентов с рвотой Концентрация калия в желудочном соке составляет всего 5–10 мэкв/л, что недостаточно для развития гипокалиемии при прямой потере Роль дистальных отделов нефрона Увеличение доставки бикарбоната натрия в кортикальный отдел собирательной трубочки стимулирует секрецию калия Повышенная активность альдостерона (из-за гиповолемии или первичного избытка) усиливает реабсорбцию натрия и секрецию калия и протонов в этом сегменте Резюме Обзор патогенеза Определение и общие положения Метаболический алкалоз определяется как расстройство, вызывающее повышение концентрации бикарбоната в сыворотке крови и артериального pH, и обычно сопровождается гипокалиемией Патогенез заболевания включает две стадии: развитие (генерацию) и поддержание алкалоза Фаза генерации Повышение уровня бикарбоната в сыворотке происходит из-за потери ионов водорода через мочу или желудочно-кишечный тракт, либо их перемещения внутрь клеток Также к генерации ведут введение бикарбоната натрия/калия, прием солей органических анионов (цитрат, лактат) или сокращение объема жидкости вокруг постоянного количества бикарбоната (контракционный алкалоз) Фаза поддержания Неспособность почек вывести избыток бикарбоната обусловлена уменьшением внутрисосудистого объема, снижением эффективного объема артериальной крови (включая сердечную недостаточность и цирроз), дефицитом хлора, гипокалиемией или нарушением функции почек Клинические особенности Симптоматика и осмотр Пациенты могут не иметь жалоб или предъявлять жалобы, связанные с этиологией алкалоза (например, гиповолемия) или электролитными нарушениями (например, гипокалиемия) Нервно-мышечная возбудимость, спазмы и тетания могут наблюдаться при синдромах Барттера и Гительмана, хроническом приеме диуретиков или тяжелом алкалозе любой другой этиологии Признаки, выявляемые при физикальном обследовании, отражают причину развития метаболического алкалоза Начальная оценка Анализ анамнеза Двумя наиболее частыми причинами являются потеря желудочного секрета (рвота, назогастральный дренаж) и терапия диуретиками Эти и другие причины часто очевидны из анамнеза, однако этиология может быть скрытой в следующих случаях: Скрытая рвота, злоупотребление диуретиками или слабительными у пациентов, которые не желают или не могут сообщить об этом Синдромы первичного избытка минералокортикоидов (первичный альдостеронизм), употребление лакрицы, синдром эктопического АКТГ и генетические заболевания канальцевого транспорта (синдромы Барттера, Гительмана, Лиддла) Специфические причины диареи с высоким содержанием хлоридов, ворсинчатая аденома и врожденная хлоридорея Оценка при неясной этиологии Роль электролитов мочи Если причина не ясна, измерение содержания хлорида, натрия и pH мочи в разовой порции помогает в диагностике Низкая концентрация хлорида в мочи (< 20 мэкв/л) Низкий уровень хлорида (часто ниже 10 мэкв/л) при рвоте или назогастральном дренаже отражает гиповолемию и дефицит хлора Концентрация натрия в моче менее надежна, так как она периодически растет во время бикарбонатурии (натрий выводится вместе с бикарбонатом), при этом pH мочи превышает 7 Низкий хлорид мочи также наблюдается у лиц, принимающих диуретики, но только после прекращения их действия Резкие колебания концентрации хлорида в моче в течение суток практически патогномоничны для скрытого приема диуретиков Также низкий хлорид мочи характерен для злоупотребления слабительными, муковисцидоза с обильным потоотделением и врожденной хлоридореи Высокая концентрация хлорида в моче (> 20 мэкв/л) Уровень хлорида обычно превышает 40 мэкв/л при приеме петлевых или тиазидных диуретиков, пока препарат активен и блокирует реабсорбцию Аналогично, высокий уровень хлорида сохраняется при синдромах Барттера и Гительмана, несмотря на системную гиповолемию и низкое артериальное давление Относительно высокая концентрация хлорида в моче наблюдается при первичном избытке минералокортикоидов; такие пациенты обычно имеют расширенный объем жидкости и гипертензию Дифференциальная диагностика метаболического алкалоза Нормальное артериальное давление или гипотензия Низкая концентрация [Cl] в разовой порции мочи (<20 мэкв/л) Обычно чувствительный к хлоридам (физраствору) Высокая концентрация [Cl] в разовой порции мочи (>20 мэкв/л) Обычно резистентный к хлоридам (физраствору) Рвота/аспирация через назогастральный зонд Синдром Барттера Врожденная диарея с потерей хлоридов (хлоридорея) Синдром Гительмана Ворсинчатая аденома* Хроническое злоупотребление слабительными* Муковисцидоз Состояние после купирования хронической гиперкапнии Петлевые или тиазидные диуретики — отдаленное лечение (эффект исчез) Петлевые или тиазидные диуретики —недавнее лечение (эффект сохраняется) Гипертензия (у всех высокая концентрация [Cl] в разовой порции мочи [>20 мэкв/л]) Ренин Альдостерон Первичный гиперальдостеронизм Низкий Высокий Реноваскулярная и злокачественная гипертензия¶ Высокий Высокий Экзогенные минералокортикоиды Низкий Низкий Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов Низкий Низкий Употребление веществ, изготовленных из корня солодки Низкий Низкий Синдром Лиддла Δ Низкий Низкий Синдром Кушинга (обычно эктопический АКТГ) Низкий Низкий Пояснения к дифференциальной диагностике метаболического алкалоза Cl: хлорид; АКТГ: адренокортикотропный гормон * Может проявляться метаболическим ацидозом, метаболическим алкалозом или обоими состояниями ¶ Некоторые формы реноваскулярной гипертензии (двусторонний стеноз почечных артерий) могут вызывать задержку жидкости со снижением уровней ренина и альдостерона Δ Признаки при синдроме Лиддла, вероятно, в целом схожи с теми, что наблюдаются при синдроме кажущегося избытка минералокортикоидов, но опубликованные данные ограничены Синдром Лиддла отвечает на амилорид, но не на спиронолактон Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов отвечает на оба препарата Взаимосвязь между калием плазмы и реабсорбцией бикарбоната Ренальная канальцевая реабсорбция HCO3 – как функция концентрации K в плазме Существует обратная зависимость: реабсорбция HCO3 – повышается при гипокалиемии и снижается при гиперкалиемии Транспорт ионов в главных клетках собирательных трубочек Схематическое представление транспорта натрия (Na+) и калия (K+) в главных клетках собирательных трубочек, реабсорбирующих натрий: Вход отфильтрованного натрия в эти клетки опосредован селективными натриевыми каналами в апикальной (люминальной) мембране (эпителиальный натриевый канал [ENaC]) Энергия для этого процесса обеспечивается благоприятным электрохимическим градиентом для натрия (внутриклеточная среда электроотрицательна, а концентрация натрия в клетке низкая) Реабсорбированный натрий выкачивается из клетки Na-K-АТФазным насосом в базолатеральной (перитубулярной) мембране Реабсорбция катионного натрия делает просвет электроотрицательным, создавая тем самым благоприятный градиент для секреции калия в просвет через калиевые каналы (ROMK и BK) в апикальной мембране Альдостерон после связывания с цитозольным минералокортикоидным рецептором (MR) приводит к усилению реабсорбции натрия и секреции калия за счет увеличения количества как открытых натриевых каналов, так и Na-K-АТФазных насосов Калийсберегающие диуретики (амилорид и триамтерен) действуют путем прямого ингибирования ENaC Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР; включая спиронолактон, эплеренон и финеренон) действуют путем конкуренции с альдостероном за связывание с MR Обзор причин и лечения гиперфосфатемии Введение Определение и физиология Фосфат представляет собой неорганическую молекулу, состоящую из центрального атома фосфора и четырех атомов кислорода В стабильном состоянии концентрация фосфора в сыворотке крови определяется преимущественно способностью почек выводить фосфат, поступающий с пищей Диагностическая задача Диагностический подход к гиперфосфатемии заключается в выяснении причин, по которым поступление фосфата во внеклеточную жидкость превышает степень его выведения, необходимую для поддержания нормального уровня в плазме Подробное обсуждение почечной остеодистрофии и лечения гиперфосфатемии у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) представлено в отдельных темах UpToDate Причины гиперфосфатемии Механизмы адаптации Экскреция фосфора почками у здоровых людей настолько эффективна, что баланс может поддерживаться лишь при минимальном повышении его концентрации в сыворотке даже при увеличении потребления до 4000 мг/день Если значительная доза фосфата вводится остро в течение нескольких часов, возникает транзиторная гиперфосфатемия Общие категории причин Диагностика направлена на поиск причин избыточного поступления фосфата или повышения порога его почечной экскреции Выделяют четыре основные группы обстоятельств (таблица 1): Острая фосфатная нагрузка Острый внеклеточный сдвиг фосфата Острое или хроническое заболевание почек Первичное увеличение тубулярной реабсорбции фосфата Острая фосфатная нагрузка Эндогенные источники (разрушение тканей) Поскольку фосфат является основным внутриклеточным анионом, выраженный распад тканей приводит к его выбросу во внеклеточную жидкость Последующая гиперфосфатемия может вызвать симптоматическую гипокальциемию из-за преципитации (осаждения) фосфата кальция в тканях Синдром лизиса опухоли Чаще всего возникает при цитотоксической терапии у пациентов с большой опухолевой нагрузкой и быстрым делением клеток (лимфомы, лейкозы) Помимо фосфата, высвобождаются калий, пурины и клеточные белки, что ведет к гиперкалиемии, гиперурикемии и азотемии Рабдомиолиз Аналогичен лизису опухоли, но дополнительно сопровождается выбросом миоглобина из поврежденных мышечных клеток Тяжесть состояния может усилиться при развитии острого повреждения почек (ОПП), вызванного пигментами гема Экзогенные источники фосфата Наиболее часто индуцируется приемом больших количеств фосфатсодержащих слабительных Например, прием 20 мл слабительного (ранее доступного без рецепта) в течение 3-6 часов может вызвать фатальную гиперфосфатемию и гипокальциемию Острая фосфатная нефропатия может развиться после приема слабительных на основе натрия фосфата при подготовке к колоноскопии Острый внеклеточный сдвиг фосфата Механизм сдвига Массивный выход фосфата из клеток является редкой причиной, но задокументирован при лактоацидозе и диабетическом кетоацидозе Метаболический ацидоз может подавлять гликолиз и, следовательно, использование фосфата клетками, что приводит к росту его концентрации в сыворотке Особенности различных форм ацидоза Другие формы ацидоза реже ассоциируются с гиперфосфатемией по неясным причинам При лактоацидозе сопутствующая гипоксия тканей и гибель клеток способствуют снижению потребления и усилению выброса фосфата из клеток Диабетический кетоацидоз (ДКА) Дефицит инсулина может способствовать гиперфосфатемии за счет снижения захвата фосфата клетками Пациенты с ДКА обычно имеют общий дефицит фосфатов в организме из-за осмотического диуреза, вызванного гипергликемией Скрытый дефицит фосфатов часто проявляется в виде гипофосфатемии после начала введения инсулина Острое или хроническое заболевание почек Почечная фильтрация и реабсорбция Почки фильтруют примерно от 4 до 8 г фосфора в день В норме выводится только 5-20% отфильтрованного фосфора, большая часть реабсорбируется в проксимальных канальцах Факторы регуляции экскреции Концентрация фосфора в сыворотке: гиперфосфатемия может напрямую подавлять работу натрий-фосфатных котраспортеров в люминальной мембране канальцев Паратгормон (ПТГ): повышает экскрецию фосфата, снижая активность натрий-фосфатных котраспортеров Фосфатонины (FGF23): основной гормональный регулятор, который подавляет экспрессию котраспортеров, усиливая выведение фосфата с мочой Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Снижение СКФ изначально уменьшает фильтрацию и экскрецию фосфата Фосфатный баланс может поддерживаться до тех пор, пока СКФ не упадет ниже 20-25 мл/мин за счет усиленной секреции ПТГ и FGF23 При падении СКФ ниже этого порога наступает гиперфосфатемия, так как механизмы подавления реабсорбции достигают своего максимума Повышение тубулярной реабсорбции фосфата Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз Дефицит секреции ПТГ или резистентность почек к нему приводит к усилению реабсорбции фосфата и гиперфосфатемии У этих пациентов также наблюдается гипокальциемия из-за снижения резорбции кости и потерь кальция с мочой Лечение кальцием и витамином D (кальцитриолом) снижает уровень фосфора в сыворотке Кальцитриол стимулирует выработку FGF23 костной тканью, что подавляет реабсорбцию фосфата в почках Акромегалия Гиперфосфатемия может возникать из-за прямой стимуляции реабсорбции фосфата гормоном роста или инсулиноподобным фактором роста I Лекарственные препараты Бисфосфонаты: преимущественно этидронат может вызывать умеренную гиперфосфатемию через прямую стимуляцию реабсорбции в почках Ингибиторы FGFR (например, эрдафитиниб, пемигатиниб): вызывают гиперфосфатемию у большинства онкологических пациентов за счет блокирования передачи сигналов FGF23 Токсичность витамина D Витамин D усиливает всасывание фосфата и кальция в кишечнике Рост уровня кальция подавляет секрецию ПТГ, что дополнительно снижает экскрецию фосфата с мочой Семейный опухолевый кальциноз Генетические механизмы Семейный опухолевый кальциноз — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся гиперфосфатемией из-за усиления реабсорбции фосфата в проксимальных канальцах Первично описанный дефект связан с мутацией в гене GALNT3, который кодирует гликозилтрансферазу, предотвращающую деградацию FGF23 Также описаны мутации в генах самого FGF23 и его корецептора Klotho Дефицит Klotho приводит к состоянию резистентности органов-мишеней к действию FGF23 Клинические проявления и диагностика Заболевание является «зеркальным отражением» гипофосфатемического рахита, при котором избыточная активность FGF23 вызывает потерю фосфата «Золотым стандартом» диагностики является генетическое секвенирование образцов цельной крови Уровни кальция и ПТГ в сыворотке обычно остаются в пределах нормы Сочетание гиперфосфатемии и нормокальциемии ведет к высокому кальций-фосфорному произведению и отложению солей в коже и подкожной клетчатке Лечебная тактика Снижение уровня фосфора достигается за счет диеты и фосфат-биндеров, ухудшающих всасывание фосфата в кишечнике Если эти меры неэффективны, может быть полезно назначение ацетазоламида для усиления экскреции фосфата с мочой Псевдогиперфосфатемия Причины ложных результатов Ошибочное повышение уровня фосфата из-за вмешательства в аналитические методы может наблюдаться при гиперглобулинемии, гиперлипидемии, гемолизе и гипербилирубинемии Наиболее распространенной причиной является гиперглобулинемия при множественной миеломе или макроглобулинемии Вальденстрема Внешние факторы Экстремальная псевдогиперфосфатемия задокументирована при терапии высокими дозами липосомального амфотерицина B Возможна контаминация (загрязнение) пробы рекомбинантным тканевым активатором плазминогена или гепарином Лечение гиперфосфатемии Острая гиперфосфатемия Острое тяжелое состояние с симптоматической гипокальциемией может быть опасным для жизни При сохранной функции почек уровень фосфата обычно нормализуется в течение 6-12 часов Экскрецию можно ускорить инфузией физиологического раствора, однако это может усилить гипокальциемию за счет разведения крови Гемодиализ показан при симптоматической гипокальциемии, особенно на фоне нарушения функции почек Хроническая гиперфосфатемия Требует терапии у пациентов с ХБП и семейным опухолевым кальцинозом Лечение заключается в ограничении поступления фосфата с пищей и применении фосфат-биндеров для уменьшения его всасывания в кишечнике Резюме и рекомендации Причины гиперфосфатемии Общий механизм развития Гиперфосфатемия возникает, когда поступление фосфата во внеклеточную жидкость превышает скорость его выведения Выделяют четыре основные группы обстоятельств, приводящих к этому состоянию (таблица 1) Острая фосфатная нагрузка Повышение уровня внеклеточного фосфата из эндогенных источников наблюдается при синдроме лизиса опухоли, некрозе мышц (рабдомиолизе) и, в редких случаях, при выраженном гемолизе или переливании консервированной крови Острая экзогенная нагрузка может быть вызвана приемом большого количества фосфатсодержащих слабительных Снижение объема внеклеточной жидкости (из-за диареи) и легкое нарушение функции почек (из-за снижения почечной перфузии) могут способствовать развитию гиперфосфатемии в данной ситуации Острый внеклеточный сдвиг фосфата Лактоацидоз и диабетический кетоацидоз (или изолированная тяжелая гипергликемия) также могут приводить к усиленной мобилизации внутриклеточного фосфата во внеклеточную жидкость Острое или хроническое заболевание почек Болезни почек являются распространенной причиной снижения экскреции фосфата Выведение фосфата с мочой может не успевать за его поступлением, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) падает ниже 20-25 мл/мин Увеличение тубулярной реабсорбции фосфата Повышение реабсорбции в проксимальных канальцах наблюдается у пациентов с гипопаратиреозом или акромегалией Данное состояние также развивается при лечении бисфосфонатами, ингибиторами рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) или витамином D Наследственной причиной является заболевание, называемое семейным опухолевым кальцинозом Псевдогиперфосфатемия и лечение Ложное повышение показателей Псевдогиперфосфатемия может быть вызвана вмешательством в аналитические методы у пациентов с гиперглобулинемией, гиперлипидемией, гемолизом и гипербилирубинемией Сообщалось о подобных случаях при использовании высоких доз липосомального амфотерицина B, рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и гепарина Тактика терапии Тяжелая гиперфосфатемия с симптоматической гипокальциемией может быть опасной для жизни Экскрецию фосфата можно увеличить путем инфузии физиологического раствора при условии сохранности функции почек Гемодиализ может быть показан пациентам с симптоматической гипокальциемией, особенно при нарушении функции почек Хронические состояния Хроническая гиперфосфатемия наблюдается у пациентов с ХБП и семейным опухолевым кальцинозом Лечение заключается в уменьшении всасывания фосфата в кишечнике с помощью диеты с низким содержанием фосфора и применения фосфат-биндеров Причины гиперфосфатемии Причины гиперфосфатемии Острая нагрузка фосфатами Эндогенная Лизис клеток (синдром лизиса опухоли, рабдомиолиз) Экзогенная Фосфатсодержащие лекарственные препараты (слабительные, фосфенитоин) Кишечное всасывание (интоксикация витамином D) Клеточный сдвиг Лактоацидоз или кетоацидоз Снижение почечного клиренса Снижение скорости клубочковой фильтрации Острое повреждение почек Хроническая болезнь почек Увеличение канальцевой реабсорбции Гипопаратиреоз или псевдогипопаратиреоз Акромегалия Бисфосфонаты Цинакальцет Интоксикация витамином D (также увеличивает всасывание в кишечнике) Семейный опухолевый кальциноз Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов Псевдогиперфосфатемия Эндогенная Гиперглобулинемия (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема) Гиперлипидемия Гемолиз Гипербилирубинемия Экзогенная Лекарственные препараты (амфотерицин B, гепарин, тканевый активатор плазминогена) Осмоляльный интервал сыворотки Осмоляльность против осмолярности Определения и различия Осмоляльность — это измерение количества моль растворенных частиц на кг растворителя (в клинических целях растворителем является вода) Осмолярность — это измерение количества растворенных частиц на литр раствора Клиническое применение Для клинических целей эти два измерения, несмотря на разные единицы, практически одинаковы и часто используются как взаимозаменяемые Прямые измерения (сообщаемые осмометром) определяют осмоляльность (мосм/кг воды) Расчетные показатели являются оценками осмолярности (мосм/л раствора) Для обеспечения последовательности в данной теме эти измерения далее будут называться осмоляльностью Детерминанты осмоляльности сыворотки Ключевые растворенные вещества Осмоляльность сыворотки (или плазмы) определяется концентрациями различных растворенных веществ в плазме Основными веществами, влияющими на осмоляльность, являются соли натрия (преимущественно хлорид и бикарбонат), глюкоза и мочевина Расчетные формулы Если другие вещества отсутствуют в высоких концентрациях (более 5 ммоль/л), для прогнозирования осмоляльности используются эти три показателя Формула с использованием стандартных единиц: Расчетная Sosm = (2 х Serum [Na, ммоль/л]) + [Глюкоза, мг/дл]/18 + [Азот мочевины крови, мг/дл] / 2.8 Формула в международных единицах (все в ммоль/л): Расчетная Sosm = (2 х Сывороточный [Na]) + [Глюкоза] + [Мочевина] Концентрация натрия умножается на два для учета осмотического вклада сопутствующих анионов (хлорида и бикарбоната) Делители 18 и 2.8 в первой формуле служат для перевода единиц мг/дл в mOsm/кг Измерение осмоляльности сыворотки Коллигативные свойства Осмоляльность — это коллигативное свойство, связанное с отношением количества частиц растворенного вещества к количеству молекул растворителя Коллигативные свойства влияют на точку замерзания, точку кипения и давление пара или точку росы любого раствора Увеличение осмоляльности снижает температуру замерзания, снижает давление пара и повышает температуру кипения Методы измерения Наиболее распространенные клинические осмометры измеряют температуру замерзания раствора Чистая вода замерзает при 0ºC Добавление 1000 mOsm любого малого растворенного вещества в 1 кг воды снижает точку замерзания на 1.86ºC Пример: точка замерзания плазмы обычно составляет около -0.521ºC, что соответствует осмоляльности 280 mOsm/кг Ограничения методов Осмометры, измеряющие снижение давления пара, используются гораздо реже Летучие вещества (этанол, метанол, этиленгликоль, изопропиловый спирт) не снижают давление пара так же эффективно, как эквимолярные концентрации нелетучих веществ Следовательно, вклад этих ядов в осмоляльность недооценивается при использовании паровых осмометров Паровая осмометрия не должна использоваться в диагностических целях при подозрении на подобные отравления Клиническая значимость сывороточного осмоляльного интервала Определение и расчет Нормальное соотношение Измеренная и расчетная осмоляльность должны быть близки (обычно в пределах примерно 6 mOsm/кг) Повышенный сывороточный осмоляльный зазор диагностируется, если измеренная осмоляльность более чем на 10 mOsm/кг превышает расчетную Диагностическое значение Причина повышенного осмоляльного интервала часто очевидна из клинического контекста (таблица 1) Механизмы возникновения интервала Присутствие дополнительных растворенных веществ В сыворотке могут находиться вещества, отличные от солей натрия, глюкозы или мочевины, в концентрации, достаточной для повышения осмоляльности Группы таких веществ включают: Вещества, легко проникающие через клеточную мембрану (этанол, метанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, изопропанол) Вещества, вызывающие перемещение воды из-за своей «тоничности» (инфузии маннитола, иммуноглобулина, сахарозы, мальтозы) Вещества, вызывающие гипонатриемию при абсорбции гипотонических растворов (ирригационные растворы на основе глицина или сорбитола при трансуретральной резекции простаты или гистероскопии) Псевдогипонатриемия Выраженная гиперлипидемия или гиперпротеинемия не влияют на концентрацию натрия в водной фазе сыворотки, которая определяет измеренную осмоляльность Однако при использовании определенных методов (пламенная фотометрия или непрямая ион-селективная электрометрия) результат измерения натрия может быть ложно занижен Данные состояния не влияют на прямое измерение осмоляльности Технические требования к измерению Для точного обнаружения интервала, вызванного летучими веществами (ядами), необходимо использовать осмометр, работающий по принципу снижения точки замерзания, а не паровой осмометр Основные причины повышения осмоляльного интервала Употребление этанола Прием этанола является самой частой причиной повышения сывороточного осмоляльного интервала Концентрация этанола в сыворотке может превышать 100 mOsm/кг, но даже умеренные уровни создают значимый зазор Расчет вклада этанола Молекулярная масса этанола составляет 46 мг/ммоль, следовательно, его вклад в осмоляльность равен уровню этанола в мг/100 мл, деленному на 4,6 Формулы для включения этанола в расчет осмоляльности сыворотки: Стандартные единицы: Расчетная Sosm = (2 х Сывороточный [Na]) + [Глюкоха]/18 + [АМК]/2.8 + [Этанол]/4.6 Международные единицы (ммоль/л): Расчетная Sosm = (2 х Сывороточный [Na]) + [Глюкоза] + [Мочевина] + (1.25 х [Этанол]) Данный расчет особенно важен при сочетанном приеме токсичных спиртов или гликолей с этанолом, что случается часто Метаболический ацидоз с высокой анионной щелью Диагностическая роль осмоляльного интервала Измерение сывороточного осмоляльного интервала может быть диагностически полезным у пациентов с необъяснимым метаболическим ацидозом с высокой анионной щелью, особенно при подозрении на отравление токсичными спиртами (таблица 2) Токсичные спирты и гликоли Метанол и этиленгликоль Расчет сывороточного осмоляльного интервала является полезным экспресс-тестом при подозрении на интоксикацию метанолом, этиленгликолем или другими токсичными спиртами В соответствующей клинической ситуации повышенный осмоляльный зазор (более 10 mOsm/кг), который не объясняется уровнем этанола, согласуется с диагнозом интоксикации метанолом или этиленгликолем, но не является строго диагностическим Метаболизм и формирование ацидоза Токсичные спирты и гликоли метаболизируются в сильные органические кислоты (например, муравьиную, щавелевую и др.) Превращение этих спиртов в кислоты одновременно уменьшает осмоляльный зазор и формирует метаболический ацидоз с анионной щелью Сочетание повышенного осмоляльного интервала и повышенной анионной щели увеличивает вероятность диагноза отравления спиртами При сильном подозрении на данный диагноз следует немедленно начать терапию, ингибирующую алкогольдегидрогеназу (фомепизол или этанол), не дожидаясь результатов анализов на токсины Количественная оценка и расчеты Различия между метанолом и этиленгликолем Метанол имеет меньшую молекулярную массу (32), поэтому его прием создает более высокую осмоляльную концентрацию Концентрация метанола в сыворотке 80 мг/дл эквивалентна примерно 21 mOsm/кг Этиленгликоль имеет большую молекулярную массу (62), поэтому при той же концентрации в сыворотке он повышает осмоляльный зазор лишь примерно в два раза меньше, чем метанол (таблица 3) Корректировка формул при наличии этанола При расчете осмоляльности для поиска токсичных молекул формулы должны быть изменены с учетом вклада этанола Формула в стандартных единицах: Расчетная Sosm = (2 х Serum [Na]) + [Глюкоза]/18 + [АМК]/2.8 + [Этанол]/4.6 Формула в международных единицах (ммоль/л): Расчетная Sosm = (2 х Serum [Na]) + [Глюкоза] + [Мочевина] + (1.25 х [Этанол]) Метаболизм и динамика лабораторных показателей Изменение осмоляльного интервала при метаболизме Снижение осмоляльного интервала Метаболизм проглоченного метанола или этиленгликоля вызывает прогрессивное снижение осмоляльного интервала Когда исходная молекула превращается в кислые метаболиты, такие как муравьиная кислота (в случае метанола) или глиоксиловая и щавелевая кислоты (в случае этиленгликоля), их осмотический вклад исчезает Механизм замещения анионов Каждая молекула образующейся органической кислоты вызывает эквимолярное исчезновение бикарбоната Увеличение количества осмоль органических анионов компенсируется идентичным падением количества осмоль бикарбоната Таким образом, сывороточный осмоляльный зазор позволяет оценить молярное количество только незаряженных исходных молекул спирта и любых незаряженных метаболитов, но не их метаболитов в форме сильных кислот Соотношение осмоляльного интервала и анионного интервала Обратная зависимость Осмоляльный зазор отражает концентрацию принятого спирта или гликоля и обычно снижается по мере его метаболизма Ацидоз с анионной щелью является следствием метаболизма и увеличивается по мере превращения спирта или гликоля в кислые продукты Временные стадии интоксикации Чаще всего при поступлении пациента в отделение неотложной помощи присутствуют оба состояния одновременно: и осмоляльный зазор, и метаболический ацидоз с анионной щелью У пациентов, поступивших очень рано после приема, может обнаруживаться только осмоляльный зазор У пациентов, поступивших на очень поздних стадиях, может присутствовать только метаболический ацидоз с анионной щелью Влияние этанола Совместный прием этанола замедляет метаболизм токсичных спиртов и гликолей Это может уменьшить или даже полностью предотвратить развитие метаболического ацидоза с анионной щелью Математическая модель (на примере метанола) Добавление 20 ммоль метанола на каждый литр внеклеточной жидкости повысит осмоляльность сыворотки примерно на 20 mOsm/кг Если весь метанол превратится в муравьиную кислоту, то 20 mOsm метанола превратятся в 40 mOsm растворенного вещества (20 ионов водорода и 20 анионов формиата) Эффект буферизации Ионы водорода будут в значительной степени буферизованы бикарбонатом Это превращает бикарбонат в H2CO3, а затем в H2O и CO2, что приводит к исчезновению как иона водорода, так и HCO3 Конечный эффект заключается в том, что в каждом литре внеклеточной жидкости 20 анионов формиата «заменяют» 20 ионов бикарбоната Осмоляльность сыворотки возвращается к исходному уровню, который был до приема спирта, и осмоляльный зазор исчезает Другие спирты и фармацевтические растворители Диэтиленгликоль Эпидемиология и источники отравления Диэтиленгликоль — это еще один токсичный гликоль, который может вызывать как осмоляльный зазор, так и потенциально смертельный метаболический ацидоз с анионной щелью Вещество стало причиной множества эпидемических отравлений при использовании в качестве растворителя для лекарств, например, в препаратах сульфаниламида, сиропах от кашля, зубной пасте и смесях для прорезывания зубов Интоксикация часто связана с контрафактными лекарствами, что представляет угрозу общественному здравоохранению, особенно в Африке и Азии Метаболизм и патогенез Основным метаболитом является 2-гидроксиэтоксиуксусная кислота — мощный нейротоксин, вызывающий ацидоз Дигликолевая кислота, также образующаяся при метаболизме, обладает нефротоксичностью и вызывает некроз проксимальных канальцев почек Клинические проявления Пациенты часто предъявляют жалобы на желудочно-кишечные симптомы, гепатит и панкреатит Позже могут развиться энцефалопатия, нейропатии черепных и периферических нервов с восходящим параличом и дыхательная недостаточность Двусторонняя плегия лицевого нерва (диплегия) наблюдается у 50 процентов пораженных пациентов В отличие от отравления этиленгликолем, кристаллы оксалата кальция не образуются, так как щавелевая кислота не генерируется Пропиленгликоль Фармацевтическое применение Осмоляльный зазор и анионная щель могут повышаться у пациентов, получающих внутривенно препараты, растворителем в которых служит пропиленгликоль Токсичность проявляется при введении больших доз таких препаратов, как лоразепам, фенобарбитал, диазепам, фенитоин и другие Лабораторные признаки Пропиленгликоль метаболизируется до L-лактата, D-лактата и глиоксаля Сочетание большого осмоляльного интервала и выраженного лактат-ацидоза является характерным признаком данного состояния Большинство случаев регистрируется в отделениях интенсивной терапии при лечении алкогольной абстиненции или индукции терапевтической комы Изопропиловый спирт Особенности метаболизма Изопропиловый спирт метаболизируется до ацетона, который также является неионизированной молекулой Ацетон не является кислотой, поэтому не вызывает метаболического ацидоза и не повышает анионную щель Лабораторная картина Прием изопропилового спирта создает большой осмоляльный зазор (вклад вносят и сам спирт, и ацетон), но не приводит напрямую к метаболическому ацидозу Сравнение с этанолом Конечные продукты метаболизма В отличие от метанола, этиленгликоля и изопропилового спирта, этанол быстро метаболизируется до углекислого газа и воды Хотя его осмотический вклад со временем ослабевает, метаболический ацидоз при этом не развивается Кетоацидоз и лактат-ацидоз Влияние на осмоляльность Добавление кетокислот или молочной кислоты в сыворотку напрямую не повышает осмоляльность и не создает значимого осмоляльного интервала Когда эти кислоты накапливаются во внеклеточной жидкости, их ионы водорода соединяются с бикарбонатом, образуя угольную кислоту, которая выводится в виде углекислого газа Таким образом, умножение концентрации натрия на 2 уже учитывает все осмоли, производные от этих кислот Причины незначительного повышения интервала Тем не менее, осмоляльный зазор может незначительно увеличиваться при данных состояниях по следующим причинам: При лактат-ацидозе из погибающих клеток высвобождаются малые незаряженные и положительно заряженные молекулы (например, аминокислоты) При кетоацидозе уровень ацетона и глицерина в плазме повышается, что увеличивает зазор Хроническая болезнь почек и контрастные вещества Запущенная хроническая болезнь почек (ХБП) Осмоляльный зазор увеличивается при тяжелой ХБП из-за задержки неидентифицированных малых растворенных веществ Диализ удаляет эти молекулы и устраняет осмоляльный зазор При остром повреждении почек этот эффект менее выражен Внутривенное введение контраста Введение низкоосмоляльного контрастного вещества при компьютерной томографии (КТ) может увеличить зазор на 3–4 mOsm/кг Псевдогипонатриемия Механизм возникновения Псевдогипонатриемия может возникнуть при выраженной гиперпротеинемии или гиперлипидемии, если приборы учитывают общее содержание воды в сыворотке В случае необъяснимой гипонатриемии рекомендуется измерять осмоляльность сыворотки Диагностическое значение Если расчетная осмоляльность существенно ниже измеренной, это может указывать на псевдогипонатриемию Ошибочное лечение, направленное на повышение уровня натрия при лабораторном артефакте, может привести к тяжелым осложнениям Прочие клинические ситуации Ирригационные растворы и инфузии Абсорбция растворов глицина, сорбитола или маннитола во время трансуретральной резекции простаты или гистероскопии вызывает повышение интервала Внутривенное введение гипертонического маннитола (например, для лечения отека мозга) также ведет к росту показателя Другие факторы Введение внутривенного иммуноглобулина в 10-процентном растворе мальтозы пациентам с почечной недостаточностью «Синдром больной клетки» у пациентов с полиорганной недостаточностью Резюме и рекомендации Основы осмоляльности Детерминанты осмоляльности сыворотки Осмоляльность сыворотки (или плазмы) определяется концентрациями (в ммоль/л) различных растворенных веществ в плазме У здоровых людей основными циркулирующими растворенными веществами являются соли натрия (в основном хлорид и бикарбонат), глюкоза и мочевина Если в сыворотке отсутствуют другие вещества в высоких концентрациях, то эти три показателя можно использовать для прогнозирования измеренной осмоляльности Измерение осмоляльности сыворотки Осмоляльность сыворотки (или любого другого водного раствора) измеряется непосредственно с помощью осмометра Наиболее часто используемые клинические осмометры измеряют температуру, при которой раствор замерзает (криоскопия или снижение точки замерзания) Осмометры, основанные на снижении давления пара, используются клиническими лабораториями гораздо реже Эти приборы менее полезны в определенных обстоятельствах, так как летучие вещества, такие как этанол, метанол, этиленгликоль и изопропиловый спирт, не снижают давление пара так же эффективно, как эквимолярные концентрации нелетучих веществ Клиническое применение осмоляльного интервала Использование сывороточного осмоляльного интервала Измеренная и расчетная осмоляльность должны быть близки (обычно в пределах примерно 6 mOsm/кг) Повышенный сывороточный осмоляльный зазор диагностируется, если измеренная осмоляльность более чем на 10 mOsm/кг превышает расчетную Причина повышения осмоляльного интервала часто очевидна из клинического контекста (таблица 1) Механизмы повышения осмоляльного интервала Помимо спорадических лабораторных ошибок, существуют два механизма, вызывающих значительное превышение измеренной осмоляльности над расчетной: Наличие дополнительного растворенного вещества или веществ (таких как этанол или этиленгликоль), отличных от солей натрия, глюкозы или мочевины, в концентрации, достаточной для повышения осмоляльности Ложное снижение измеренной концентрации натрия (псевдогипонатриемия) в результате выраженной гиперлипидемии или гиперпротеинемии при использовании приборов, чувствительных к таким артефактам Основные причины повышенного интервала Токсические и метаболические факторы Употребление этанола, которое является самой частой причиной повышения сывороточного осмоляльного интервала Токсичные спирты и гликоли (например, метанол и этиленгликоль), которые также могут вызывать метаболический ацидоз с высокой анионной щелью Другие спирты, такие как диэтиленгликоль, пропиленгликоль и изопропиловый спирт Кетоацидоз и лактат-ацидоз, которые могут приводить к небольшому повышению сывороточного осмоляльного интервала Другие клинические состояния Терминальная стадия хронической болезни почек у пациентов, не получающих диализ, из-за задержки неидентифицированных малых молекул Псевдогипонатриемия, которая может возникать при использовании определенных анализаторов электролитов (например, пламенных фотометров или приборов с непрямой ион-селективной электрометрией) в присутствии выраженной гиперпротеинемии или гиперлипидемии Дифференциальная диагностика повышенного осмоляльного интервала сыворотки Дифференциальная диагностика повышенного осмоляльного интервала сыворотки С метаболическим ацидозом с повышенным анионным интервалом Основные причины большого осмоляльного интервала Прием этиленгликоля Прием метанола Инфузия пропиленгликоля Причины меньшего осмоляльного интервала Тяжелая хроническая болезнь почек без регулярного диализа Кетоацидоз (диабетический или алкогольный) Лактат-ацидоз Прием или инъекция паральдегида Без метаболического ацидоза с повышенным анионным интервалом Этанол Изопропанол Диэтиловый эфир Инфузия маннитола, сорбитола или глицина Псевдогипонатриемия (тяжелая гиперлипидемия или гиперпротеинемия) Основные причины метаболического ацидоза Механизм ацидоза Повышенная АР (анионная разница) Нормальная АР Повышенная продукция кислоты Лактат-ацидоз Кетоацидоз (сахарный диабет, голодание, алкогольный) Интоксикации (метанол, этиленгликоль, салицилаты) Толуол (на ранних стадиях или при нарушении функции почек) Интоксикация толуолом (на поздних стадиях при сохранной функции почек) Диэтиленгликоль, пропиленгликоль D-лактат ацидоз Компонент метаболического ацидоза с нормальной АР (из-за экскреции D-лактата) Пироглутаминовая кислота (5-оксопролин) Потеря бикарбоната или его предшественников Диарея или другие потери через кишечник Почечный канальцевый ацидоз (ПКА) 2 типа (проксимальный) Состояние после лечения кетоацидоза Ингибиторы карбоангидразы Уретеросигмоидостомия (например, подвздошный кондуит) Снижение почечной экскреции кислоты Тяжелая дисфункция почек (СКФ <15–20 мл/мин/1,73 м²) Умеренная дисфункция почек (СКФ >15–20 мл/мин/1,73 м²) ПКА 1 типа (дистальный) (гипокалиемический) Гиперкалиемический ПКА ПКА 4 типа (гипоальдостеронизм) Вольтажный дефект Инфузия больших объемов физраствора Ацидоз разведения Расчетная осмоляльная концентрация распространенных органических токсикантов Растворитель Концентрация (мг/дл) на 1 mOsm/кг повышения осмоляльного интервала Этанол 4,6* Метанол 3,2 Этиленгликоль 6,2 Ацетон 5,8 Изопропанол 6 * Хотя старые исследования предполагали, что осмоляльный вклад этанола больше его молекулярной массы (так что его концентрацию следует делить на 3,7, а не на 4,6), последующие данные показали, что это неверно Отношение дельта АИ/дельта HCO3 у пациентов с метаболическим ацидозом с высоким анионным интервалом Нормальный анионный интервал сыворотки Значение и расчет Определение анионного интервала (АИ) сыворотки является важным этапом дифференциальной диагностики кислотно-щелочных нарушений, особенно метаболического ацидоза АИ сыворотки рассчитывается по следующей формуле, представляющей разницу между основным измеряемым катионом (натрием [Na]) и основными измеряемыми анионами (хлором [Cl] и бикарбонатом [HCO3]): АИ сыворотки = Na — (Cl + HCO3) Некоторые клиницисты включают в формулу калий (K); в этом случае нормальный диапазон увеличивается примерно на 4 мэкв/л: АИ сыворотки = (Na + K) — (Cl + HCO3) Вариабельность нормы Согласно крупным популяционным исследованиям, средняя АИ составляет от 11 до 12 мэкв/л Однако из-за использования различных приборов для определения концентраций электролитов референтный диапазон варьируется в разных лабораториях Для точной интерпретации результатов крайне важно знать нормальный диапазон электролитов и АИ конкретной лаборатории Влияние уровня альбумина Альбумин, обладающий чистым отрицательным зарядом, вносит наибольший вклад (в мэкв/л) в показатель АИ У пациентов с гипоальбуминемией базовый АИ необходимо корректировать в сторону уменьшения Ожидаемый АИ будет снижаться примерно на 2,5 мэкв/л на каждый 1 г/дл (10 г/л) снижения концентрации сывороточного альбумина Аналогично, при гиперальбуминемии ожидаемое базовое значение АИ необходимо корректировать в сторону увеличения, используя тот же коэффициент коррекции Понятие дельта-соотношения При увеличении АИ вследствие метаболического ацидоза это увеличение следует сравнивать с величиной падения HCO3 Это представляет собой отношение дельта АИ/дельта HCO3, где: Дельта АИ — это текущее значение АИ пациента минус нормальное значение АИ Дельта HCO3 — это нормальный уровень бикарбоната в сыворотке (т. е. 24 мэкв/л) минус текущий уровень бикарбоната пациента На взаимную зависимость этих изменений могут влиять такие факторы, как объем распределения анионов и ионов водорода, почечная экскреция и метаболизм анионов Отношение Дельта АИ/Дельта HCO3 Основные принципы при ацидозе АИ сыворотки повышается при метаболических ацидозах, вызванных накоплением любой сильной кислоты, кроме соляной Наиболее частыми причинами острого ацидоза с высокой АИ являются лактоацидоз и кетоацидоз Степень повышения АИ по отношению к снижению уровня бикарбоната (HCO3) варьируется в зависимости от причины ацидоза Детерминанты соотношения Добавление кислоты, например молочной (HL), во внеклеточную жидкость (ВКЖ) вызывает следующую реакцию: HL + NaHCO3 → NaL + H2CO3 → NaL + CO2 + H2O Если бы внеклеточное пространство было изолированным, бикарбонат натрия был единственной буферной солью и потери лактата или ионов водорода с мочой не происходило бы, то: Увеличение концентрации лактата и АИ точно соответствовало бы снижению HCO3 В таких условиях отношение дельта АИ/дельта HCO3 составило бы 1:1, обеспечивая идеальную взаимную зависимость между ростом АИ и падением HCO3 Факторы, изменяющие соотношение 1:1 Различия в пространстве распределения и буферизации Реакция буферизации не ограничивается только внеклеточной жидкостью (ВКЖ), а пространство распределения ионов водорода отличается от пространства распределения лактата или других кислотных анионов Некоторые кислотные анионы, остающиеся в организме, в значительной степени ограничены внеклеточным пространством, что повышает показатель АИ Напротив, более 50 процентов ионов водорода, высвобождаемых из кислот, буферизируются внутри клеток и в костной ткани Доля ионов водорода, буферизируемых вне ВКЖ, увеличивается по мере снижения уровня бикарбоната (HCO3) в сыворотке Когда ионы водорода буферизируются внутри клеток и в костях, концентрация бикарбоната в сыворотке не падает Вследствие этого процесса показатель АИ сыворотки будет расти в большей степени, чем падать концентрация HCO3, что увеличивает отношение дельта АИ/дельта HCO3 выше 1:1 Различия в скорости почечной экскреции Выведение кислотных анионов и ионов водорода почками может происходить с разной скоростью Если кислотные анионы выводятся с натрием или калием, но без ионов водорода или аммония, показатель АИ сыворотки будет снижаться без сопутствующего повышения HCO3 Это приводит к снижению отношения дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1:1 Такое частичное превращение ацидоза с высоким АИ в гиперхлоремический ацидоз (с нормальным АИ) чаще встречается при кетоацидозе, чем при лактоацидозе Лактат реже выводится с мочой из-за значительного снижения функции почек у пациентов с лактоацидозом и его активной реабсорбции При лечении кетоацидоза функция почек обычно быстро улучшается, что способствует выведению анионов бета-гидроксибутирата и ацетоацетата Клиническая интерпретация Общие положения Причина метаболического ацидоза с высоким АИ часто очевидна из анамнеза и осмотра (например, шок при лактоацидозе или гипергликемия при диабетическом кетоацидозе) Отношение дельта АИ/дельта HCO3 может предоставить дополнительную важную информацию в таких случаях Значения отношения и их смысл Отношение ниже 1 предполагает одно из следующих состояний: Сопутствующий метаболический ацидоз с нормальным (гиперхлоремический) АИ (например, вследствие диареи) Ацидоз с высоким АИ, при котором функция почек сохранена и кислотный анион легко выводится с мочой (например, кетоацидоз, отравление толуолом) Ранняя стадия нарушения функции почек, когда почечный канальцевый ацидоз 4 типа развивается раньше, чем выраженное нарушение экскреции анионов Отношение 1:1 соответствует неосложненному метаболическому ацидозу с высоким АИ Отношение между 1 и 2 обычно наблюдается при ацидозах с высоким АИ (например, лактоацидозе), когда функция почек снижена и анионы задерживаются в организме Такое же значение может быть при сочетании метаболического алкалоза и ацидоза с высоким АИ или при повышенном исходном уровне HCO3 из-за хронического респираторного ацидоза Отношение выше 2 обычно указывает на наличие сопутствующего метаболического алкалоза или повышенный исходный уровень HCO3 вследствие хронического респираторного ацидоза Дельта АИ/дельта HCO3 при лактоацидозе Механизм отклонения Большинство анионов лактата остаются во внеклеточном пространстве из-за низкой экскреции при гипоперфузии и почечной дисфункции, а также из-за их реабсорбции Напротив, более 50 процентов ионов водорода, сопровождающих лактат, буферизируются в клетках и костях Ожидаемые показатели Из-за большего пространства распределения ионов водорода по сравнению с анионами лактата, отношение дельта АИ/дельта HCO3 при лактоацидозе часто превышает 1 и в среднем составляет 1,6 Клеточная и костная буферизация может занять несколько часов, поэтому изначально отношение может быть близким к 1:1, а затем со временем увеличиваться Дельта АИ/дельта HCO3 при кетоацидозе Сравнение с лактоацидозом Отношение дельта АИ/дельта HCO3 у пациентов с кетоацидозом при поступлении в среднем составляет примерно 1:1 Это значение отличается от среднего показателя 1,6 при лактоацидозе из-за различий в функции почек При лактоацидозе часто наблюдается гипоперфузия почек и усиленная реабсорбция лактата При кетоацидозе функция почек сохраняется лучше, что позволяет выводить натриевые и калиевые соли кетокислот (бета-гидроксибутират и ацетоацетат) с мочой Выведение солей кетокислот снижает АИ без изменения концентрации бикарбоната (HCO3), что смещает соотношение в сторону 1:1 Влияние почечной функции на экскрецию Пациенты с нарушенной функцией почек удерживают большее количество анионов кетокислот, что ведет к более значительному росту АИ по сравнению с падением HCO3 Пациенты с сохраненной функцией почек могут терять большие количества кетокислот с мочой, что может снизить отношение дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1 В таких случаях формируется гиперхлоремический компонент метаболического ацидоза Изменения в процессе лечения Во время стационарного лечения кетоацидоза объем внеклеточной жидкости расширяется, а скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно растет Это приводит к потере большого количества анионов кетокислот и снижению анионного разрыва с соответствующим увеличением концентрации HCO3 Потеря солей кетокислот («потенциального бикарбоната») с мочой препятствует полной регенерации HCO3 при терапии инсулином и способствует истощению запасов калия и объема ВКЖ Другие причины ацидоза с высоким АИ Отравление метанолом и этиленгликолем Токсичные спирты и гликоли сами по себе не являются кислотами и не снижают уровень HCO3, но создают осмоляльную щель Эти соединения окисляются в организме с образованием сильных кислот: Метанол метаболизируется до муравьиной кислоты, которая снижает HCO3 и взаимно повышает АИ Этиленгликоль метаболизируется до нескольких сильных кислот, включая щавелевую кислоту Динамика дельта-соотношения при отравлениях Изначально отношение дельта АИ/дельта HCO3 будет составлять примерно 1, отражая накопление формиата В дальнейшем клеточная и костная буферизация ионов водорода может повысить уровень HCO3, а почечная экскреция части формиата — снизить АИ Эти процессы изменяют первоначальное соотношение 1:1 по мере развития интоксикации Специфические причины и смешанные нарушения D-лактоацидоз и ингаляция толуола Механизм потери анионов Отфильтрованный D-лактат плохо реабсорбируется в почечных канальцах, вследствие чего этот анион быстро выводится из организма, в основном в виде натриевой соли Данный процесс превращает компонент ацидоза с высоким анионным интервалу (АИ) в гиперхлоремический ацидоз (АИ снижается, а концентрация хлорида растет) Особенности интоксикации толуолом При вдыхании толуола («нюхание клея») он метаболизируется в гиппуровую кислоту, которая чрезвычайно эффективно выводится почками путем фильтрации и секреции Эффективная экскреция солей кислотных анионов снижает АИ без изменения концентрации бикарбоната (HCO3), что ведет к снижению отношения дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1 Иногда это приводит к развитию чистого гиперхлоремического ацидоза, который ошибочно принимают за почечный канальцевый ацидоз Влияние функции почек При нарушении функции почек у таких пациентов развивается типичный ацидоз с высоким АИ, так как анионы задерживаются в организме Хроническая болезнь почек и интоксикация салицилатами Хроническая болезнь почек (ХБП) На ранних стадиях ХБП нарушение канальцевой экскреции кислот (в основном аммония) выражено сильнее, чем нарушение экскреции анионов кислот Это приводит к формированию гиперхлоремического компонента ацидоза, и отношение дельта АИ/дельта HCO3 становится меньше 1 По мере прогрессирования ХБП задержка различных анионов превращает метаболический ацидоз в типичный уремический ацидоз с высоким АИ Интоксикация салицилатами Ацидоз с высоким АИ при отравлении салицилатами обусловлен избыточной продукцией молочной кислоты и кетокислот У 20% пациентов потеря этих анионов с мочой приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза Высокие концентрации салицилатов могут вызывать псевдогиперхлоремию, что искусственно занижает показатель АИ Дельта АИ/дельта HCO3 при смешанных нарушениях Сочетание двух видов ацидоза Пациенты с сочетанием ацидоза с высоким АИ и гиперхлоремического ацидоза (например, при диарее) обычно имеют отношение дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1 Диарея вызывает потерю бикарбоната натрия и солей органических анионов, а последующая гиповолемия повышает АИ за счет лактоацидоза и нарушения функции почек Сочетание ацидоза и состояний, повышающих HCO3 При сопутствующем метаболическом алкалозе (рвота, прием диуретиков) или компенсации хронического респираторного ацидоза отношение дельта АИ/дельта HCO3 становится выше ожидаемого В таких случаях показатель дельта-соотношения превышает 1.6:1 при лактоацидозе или 1:1 при кетоацидозе Это происходит потому, что данные состояния повышают концентрацию бикарбоната в сыворотке, не влияя на величину АИ Потенциальные источники ошибок и резюме Потенциальные источники ошибок Зависимость от допущений Эффективность использования отношения дельта АИ/дельта HCO3 у пациентов с метаболическим ацидозом с высоким анионным интервалом (АИ) зависит от нескольких условий Точность базовых показателей Базовый сывороточный АИ должна быть известна или точно оценена Изучение недавних анализов крови является лучшим способом определения индивидуального базового АИ пациента Базовый АИ должна корректироваться с учетом концентрации альбумина: снижение на 2,5 мэкв/л на каждый 1 г/дл (10 г/л) при гипоальбуминемии и аналогичное повышение при гиперальбуминемии Влияние неизмеряемых катионов и артефактов Должны отсутствовать значительные изменения концентраций неизмеряемых катионов (калия, кальция, магния или моноклональных белков), которые могут повлиять на АИ Должны отсутствовать ошибки измерения или лабораторные артефакты, влияющие на определение концентраций натрия, хлорида и бикарбоната Резюме и рекомендации Дельта-соотношение при различных типах ацидоза Лактоацидоз При условии, что базовый АИ и концентрация HCO3 известны или точно оценены, отношение дельта АИ/дельта HCO3 при ацидозах с высоким АИ (например, при шок-индуцированном лактоацидозе) обычно находится в пределах от 1 до 1,6 Другие виды ацидоза с высоким АИ Более низкое значение отношения (когда дельта АИ меньше ожидаемого по дельта HCO3) может наблюдаться в ряде случаев: При кетоацидозе, D-лактоацидозе или интоксикации толуолом накапливающиеся анионы органических кислот могут выводиться почками в виде солей натрия и/или калия Вследствие этого отношение часто опускается ниже 1, а АИ сыворотки может оставаться нормальным Хроническая болезнь почек (ХБП) У пациентов на ранних стадиях ХБП экскреция анионов кислот часто сохранена, но нарушена канальцевая экскреция кислот (аммония) Это порождает гиперхлоремический метаболический ацидоз с отношением дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1 По мере дальнейшего ухудшения функции почек экскреция анионов падает, а АИ растет Смешанные нарушения Комбинированный ацидоз Тяжелая диарея может вызвать одновременно ацидоз с высоким и нормальным АИ Гиперхлоремический компонент возникает из-за потери бикарбоната и солей потенциального бикарбоната со стулом Компонент с высоким АИ возникает из-за лактоацидоза (вследствие гиповолемии), нарушения функции почек и влияния гемоконцентрации на уровень альбумина и фосфатов Сочетание с процессами, повышающими бикарбонат Значение отношения выше ожидаемого (более 1,6 при лактоацидозе) обычно указывает на смешанное нарушение, при котором ацидоз с высоким АИ сосуществует с процессом, повышающим сывороточный HCO3 Высокая концентрация HCO3 может быть обусловлена метаболическим алкалозом (рвота, диуретики) или компенсацией хронического респираторного ацидоза Отношение между концентрациями общего и ионизированного кальция сыворотки Введение Единицы измерения и их взаимосвязь Концентрация кальция в плазме (или сыворотке) обычно указывается в мг/дл в США, в ммоль/л во многих других странах и в мэкв/л в некоторых лабораториях Взаимосвязь между этими единицами определяется следующими уравнениями: Ммоль/л = [мг/дл x 10] ÷ молекулярная масса мЭкв/л = ммоль/л x валентность Расчетные значения Поскольку молекулярная масса кальция составляет 40, а валентность равна +2, 1 мг/дл эквивалентен 0,25 ммоль/л и 0,5 мэкв/л Нормальный диапазон общей концентрации кальция в сыворотке от 8,8 до 10,3 мг/дл эквивалентен 2,2-2,6 ммоль/л и 4,4-5,2 мэкв/л Детерминанты концентрации сывороточного кальция Фракции общего сывороточного кальция Общая концентрация кальция в сыворотке состоит из трех фракций: Примерно 15 процентов связано с различными органическими и неорганическими анионами, такими как сульфат, фосфат, лактат и цитрат Примерно 40-45 процентов связано с белками, преимущественно с альбумином Остальные 40-45 процентов циркулируют в виде физиологически активного ионизированного (свободного) кальция Регуляция и вариабельность Концентрация ионизированного кальция в сыворотке жестко регулируется паратгормоном (ПТГ) и витамином D и может изменяться под воздействием различных факторов Широкий диапазон нормальной концентрации общего сывороточного кальция, вероятно, обусловлен колебаниями концентрации альбумина в сыворотке и изменениями состояния гидратации Измерение только общей концентрации кальция в сыворотке часто вводит в заблуждение, так как этот параметр может изменяться без влияния на концентрацию ионизированного кальция Изменение общей концентрации при нормальном ионизированном кальции Понятия псевдогипо- и псевдогиперкальциемии Аномальная концентрация общего кальция при нормальном ионизированном кальции может наблюдаться у пациентов с гипоальбуминемией, гиперальбуминемией и множественной миеломой Если общий кальций низкий, а ионизированный в норме, это состояние называется псевдогипокальциемией Если общий кальций высокий при нормальном ионизированном кальции, это называется псевдогиперкальциемией Гипоальбуминемия Общая концентрация кальция в сыворотке изменяется параллельно концентрации альбумина Гипоальбуминемия вследствие заболеваний печени или почек сопровождается гипокальциемией Глобулины связывают кальций лишь в минимальной степени, и изменения их уровня обычно не вызывают значительных колебаний концентрации кальция, за исключением выраженной гиперглобулинемии при множественной миеломе Коррекция уровня кальция по альбумину В клинической практике традиционно используется уравнение коррекции, основанное на допущении, что уровень кальция снижается на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль/л) на каждый 1,0 г/дл (10 г/л) снижения концентрации сывороточного альбумина Формула коррекции (где кальций [Ca] в мг/дл, а альбумин [Alb] в г/дл): Скорректированный [Ca] = Измеренный общий [Ca] + (0,8 х (4,0 — [Alb])) Ограничения формул коррекции и специфические состояния Точность расчетных методов Проблемы традиционных формул Несмотря на широкое использование формулы коррекции кальция по альбумину на протяжении последних десятилетий, современные исследования указывают на ее низкую точность у различных групп пациентов Особенно плохие результаты наблюдаются у пациентов в критическом состоянии и пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) Неудовлетворительная работа формул у таких больных частично объясняется наличием метаболического ацидоза, который может привести к недооценке уровня ионизированного кальция Альтернативные стратегии Разработаны новые формулы для прогнозирования уровня ионизированного кальция на основе различных рутинных лабораторных показателей Хотя эти стратегии могут быть точнее традиционных методов, необходима их дальнейшая валидация в различных клинических сценариях и учреждениях перед внедрением в рутинную практику Из-за потенциальных погрешностей любых формул измерение ионизированного кальция остается «золотым стандартом» оценки статуса кальция Состояния, вызывающие ложные изменения общего кальция Гиперальбуминемия Повышение уровня сывороточного альбумина ведет к росту общего кальция и может быть вызвано: Истощением объема внеклеточной жидкости Перемещением жидкости из сосудистого русла (например, из-за слишком тугого жгута при заборе крови) Гиперальбуминемия также отмечалась у атлетов, потребляющих рацион с экстремально высоким содержанием белка (более 2 г на кг массы тела в день) Множественная миелома Миелома может вызывать псевдогиперкальциемию через механизм, отличный от гиперальбуминемии В редких случаях моноклональный миеломный белок связывает кальций с высокой авидностью, что приводит к значительному повышению общей концентрации кальция при нормальном ионизированном Измерение ионизированного кальция помогает отличить это состояние от истинной гиперкальциемии, вызванной остеолитическими поражениями костей Отсутствие симптомов гиперкальциемии является важной клинической подсказкой, указывающей на нормальную ионизированную фракцию и отсутствие необходимости в терапии Гиперпротеинемия при миеломе также может вызвать ложное повышение концентрации сывороточного фосфата из-за вмешательства в работу молибдатного метода анализа Изменение ионизированной фракции без изменения общего кальция Кислотно-основные расстройства Изменения pH внеклеточной жидкости напрямую влияют на уровень ионизированного кальция: Алкалемия (повышение pH) усиливает связывание кальция с альбумином, снижая концентрацию ионизированного кальция При остром респираторном алкалозе падение ионизированного кальция составляет примерно 0,16 мг/дл (0,04 ммоль/л) на каждые 0,1 единицы повышения pH Острый респираторный алкалоз (например, при гипервентиляционном синдроме) может вызвать симптомы гипокальциемии: судороги, парестезии, тетанию и припадки Хронические расстройства и ХБП При хроническом респираторном алкалозе падение ионизированного кальция обусловлено относительным гипопаратиреозом и почечной резистентностью к ПТГ, а не связыванием с белками При хроническом метаболическом ацидозе снижение связывания кальция с альбумином повышает ионизированную фракцию, что может быть не замечено при измерении только общего кальция Коррекция метаболического ацидоза бикарбонатом или диализом у пациентов с ХБП может резко снизить уровень ионизированного кальция, провоцируя симптомы тетании Другие факторы влияния Паратиреоидный гормон (ПТГ) ПТГ может снижать связывание кальция с альбумином, увеличивая ионизированную фракцию за счет белковосвязанной Однако диагностическая чувствительность общего и ионизированного кальция при первичном гиперпаратиреозе оказалась идентичной, что делает этот эффект клинически незначимым для диагностики Гиперфосфатемия Острая гиперфосфатемия (например, при массивном распаде клеток) снижает уровень ионизированного кальция за счет связывания со свободным кальцием в крови Общий уровень кальция также быстро снижается, так как образующийся фосфат кальция выпадает в осадок и откладывается в мягких тканях Резюме Детерминанты концентрации кальция в сыворотке Фракции общего сывороточного кальция Общая концентрация кальция в сыворотке состоит из трех фракций: 15 процентов связано с органическими и неорганическими анионами От 40 до 45 процентов связано с альбумином От 40 до 45 процентов составляет физиологически активный ионизированный (свободный) кальций Изменение общего кальция без изменения ионизированного Ограничения измерения общего кальция Измерение только общей концентрации кальция в сыворотке часто вводит в заблуждение В связи с этим измерение ионизированного кальция остается «золотым стандартом» для оценки статуса кальция Клинические сценарии псевдоизменений Ситуации, при которых общий кальций может изменяться без влияния на концентрацию ионизированного кальция, включают: Гипоальбуминемию, так как значительная часть кальция циркулирует в связанном с альбумином виде Гиперальбуминемию, которая может возникнуть при истощении объема внеклеточной жидкости или перемещении жидкости из сосудистого русла из-за тугого жгута, а также может быть результатом диеты с очень высоким содержанием белка Некоторые случаи множественной миеломы, при которых кальций связывается с моноклональным иммуноглобулином Изменение ионизированной фракции без изменения общего кальция Факторы влияния на свободную фракцию Ионизированная фракция может изменяться без изменения общей концентрации кальция в сыворотке в следующих случаях: Кислотно-основные расстройства, при которых повышение pH крови может усилить связывание кальция с альбумином, тем самым снижая ионизированную фракцию Гиперпаратиреоз, который увеличивает уровень ионизированного кальция за счет фракции, связанной с альбумином Гиперфосфатемия, которая увеличивает фракцию, связанную с неорганическими анионами, снижая уровень ионизированного кальция Подход к взрослому пациенту с метаболическим ацидозом Введение Метаболическое производство кислот Ежедневная кислотная нагрузка При типичном западном рационе питания каждый день вырабатывается около 15 000 ммоль углекислого газа Углекислый газ способен образовывать угольную кислоту при соединении с водой Также ежедневно образуется от 50 до 100 мэкв нелетучих кислот В основном это серная кислота, являющаяся продуктом метаболизма серосодержащих аминокислот Поддержание баланса Кислотно-щелочное равновесие поддерживается за счет выведения углекислого газа легкими и экскреции нелетучих кислот почками Почечные механизмы экскреции Процесс выведения ионов водорода Экскреция кислоты почками включает соединение ионов водорода с титруемыми кислотами мочи Особую роль играет фосфат: HPO4{2-} + H+ → H2PO4- Соединение ионов водорода с аммиаком приводит к образованию аммония: NH3 + H+ → NH4+ Адаптивный ответ Образование аммония является основным механизмом адаптации Продукция аммиака в процессе метаболизма глутамина может соответствующим образом увеличиваться в ответ на кислотную нагрузку Оценка бикарбонатной буферной системы Уравнение реакции Кислотно-щелочной баланс обычно оценивается через систему бикарбонатно-углекислого буфера: Растворенный CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H+ Уравнение Гендерсона-Хассельбаха Соотношение между этими компонентами выражается формулой: В данном уравнении используются следующие параметры: pH равен (-log [H+]) 6.10 — это показатель pKa (отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации данной реакции) 0.03 — константа растворимости CO2 во внеклеточной жидкости pCO2 — парциальное давление углекислого газа во внеклеточной жидкости Определение и патогенез Определение Метаболический ацидоз Метаболический ацидоз определяется как патологический процесс, который при отсутствии противодействия повышает концентрацию ионов водорода в организме и снижает концентрацию бикарбоната (HCO3-) Ацидемия в сравнении с ацидозом Ацидемия определяется как низкий pH артериальной крови (<7,35), который может быть следствием метаболического ацидоза, респираторного ацидоза или обоих состояний сразу Не у всех пациентов с метаболическим ацидозом наблюдается низкий pH артериальной крови На значение pH и концентрацию ионов водорода также влияет сосуществование других нарушений кислотно-щелочного баланса Таким образом, pH у пациента с метаболическим ацидозом может быть низким, высоким или нормальным Патогенез Основные механизмы развития Метаболический ацидоз может быть вызван тремя основными механизмами: Увеличение генерации кислоты Потеря бикарбоната Снижение почечной экскреции кислоты Классификация по анионной разнице Помимо классификации по первичному патогенетическому механизму, для разделения метаболических ацидозов на две группы используется показатель анионной разницы сыворотки: Метаболический ацидоз с высокой анионной разницей Метаболический ацидоз с нормальной анионной разницей Метаболический ацидоз с нормальной анионной разницей по определению должен проявляться относительной гиперхлоремией (высокое содержание хлорида относительно концентрации натрия) Поэтому эти две группы также могут называться метаболическим ацидозом с высокой анионной разницей и гиперхлоремическим метаболическим ацидозом Увеличение продукции кислоты Клинические ситуации Повышенное образование кислоты, приводящее к метаболическому ацидозу, встречается в различных условиях: Лактат-ацидоз Кетоацидоз, обусловленный неконтролируемым сахарным диабетом, избыточным употреблением алкоголя (обычно у истощенных пациентов) или голоданием Прием внутрь или инфузии веществ Метанол, этиленгликоль, диэтиленгликоль или пропиленгликоль Отравление аспирином (салицилатами) Хронический прием парацетамола, особенно истощенными женщинами D-молочная кислота, вырабатываемая желудочно-кишечными бактериями из углеводов Толуол Потеря бикарбоната Места и причины потерь Метаболический ацидоз вследствие потери бикарбоната возникает в следующих случаях: Тяжелая диарея Контакт мочи со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта (например, после имплантации мочеточника в сигмовидную кишку или создания искусственного мочевого пузыря из сегмента кишечника) Проксимальный (тип 2) почечный канальцевый ацидоз (ПКА), при котором нарушена проксимальная реабсорбция бикарбоната Понятие «потенциального бикарбоната» При ряде состояний, таких как кетоацидоз, почечная экскреция анионов органических кислот (например, анионов кетокислот) с натрием или калием представляет собой потерю «потенциального бикарбоната» В результате анионная разница уменьшается или нормализуется При разрешении кетоацидоза метаболизм анионов кетокислот приводит к регенерации бикарбоната, который был потерян в ходе первоначальной буферной реакции Однако если часть анионов кетокислот была потеряна с мочой (в виде солей натрия или калия), они не могут быть метаболизированы, что означает безвозвратную потерю «потенциального бикарбоната» Чистый эффект этих потерь с мочой заключается в том, что у большинства пациентов с диабетическим кетоацидозом в фазе выздоровления развивается метаболический ацидоз с нормальной анионной разницей Снижение почечной экскреции кислоты Почечный вклад в баланс Обычный западный рацион питания генерирует ежедневную нагрузку нелетучими кислотами в объеме примерно 50–100 мэкв/день, которые должны выводиться почками Типы нарушений экскреции Снижение экскреции кислоты вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации (т. е. ацидоз при почечной недостаточности) Дистальный (тип 1) ПКА и ПКА 4 типа, при которых основной проблемой является канальцевая дисфункция, а клубочковая фильтрация изначально сохранена Дилюционный ацидоз Механизм возникновения Относится к падению концентрации бикарбоната в сыворотке, обусловленному преимущественно быстрой инфузией больших объемов физиологического раствора Физиологический раствор не содержит ни бикарбоната, ни солей органических анионов (лактата, ацетата), которые могли бы метаболизироваться до бикарбоната Клиническое значение Степень развивающегося ацидоза обычно умеренная Высказываются опасения, что гиперхлоремия и ацидоз, вызванные расширением объема физраствором, могут способствовать острому повреждению почек и влиять на исходы лечения пациентов Диагностика и оценка Диагностика Критерии постановки диагноза Метаболический ацидоз диагностируется, когда концентрация бикарбоната в сыворотке аномально низка (часто определяется как <23 мэкв/л, но порог может варьироваться в зависимости от лаборатории) Ацидемия констатируется при снижении pH артериальной сыворотки (т. е. <7,35) Простой и смешанный ацидоз При простом метаболическом ацидозе снижены и pH сыворотки, и концентрация бикарбоната В большинстве случаев диагноз может быть поставлен только на основании снижения концентрации бикарбоната (при условии клинического исключения хронического респираторного алкалоза) При сосуществовании метаболического ацидоза с респираторным ацидозом или метаболическим алкалозом уровень бикарбоната может быть нормальным или повышенным В таких сложных случаях для правильной диагностики требуются измерения концентрации бикарбоната, pH сыворотки и других электролитов Метаболический ацидоз диагностируется, когда уровень бикарбоната ниже, чем должен быть в данной клинической ситуации, даже если он попадает в «нормальный» диапазон Значение динамического наблюдения Оценка кислотно-щелочного баланса часто происходит в один момент времени Если «базисные» параметры пациента неизвестны, единичные значения могут быть неверно истолкованы Анализ должен учитывать изменения лабораторных результатов во времени Оценка Методы исследования Обычно для определения причины и выбора терапии достаточно электролитов сыворотки, расчета анионной разницы, подробного анамнеза и физикального осмотра У сложных пациентов требуется: Измерение артериального pH и pCO2 Определение адекватности респираторной компенсации Оценка анионной разницы сыворотки и расчет соотношения дельта-дельта (\Delta AG / \Delta HCO3-) Выбор методологии Существует альтернативный метод анализа сильных ионов (метод Стюарта), но традиционный подход на основе pH, HCO3-, pCO2 и анионной разницы предпочтительнее Традиционный метод проще для понимания и обеспечивает правильный диагноз в подавляющем большинстве случаев Измерение артериального pH и pCO2 Необходимость исследования газов крови Измерения только бикарбоната недостаточно, так как его низкий уровень может быть и компенсаторной реакцией на респираторный алкалоз Простой метаболический ацидоз снижает pH, тогда как респираторный алкалоз его повышает При смешанных нарушениях pH может быть низким, нормальным или высоким в зависимости от тяжести каждого расстройства Технические аспекты Анализ газов крови обязателен не во всех случаях (например, при очевидном кетоацидозе или шоке) Венозный pH может быть адекватной заменой в ряде ситуаций, но артериальная кровь необходима для точного определения степени компенсации Определение адекватности респираторной компенсации Механизм компенсации Снижение бикарбоната и pH стимулирует вентиляцию, что снижает pCO2 Это снижение pCO2 смягчает падение pH При простых нарушениях бикарбонат и pCO2 всегда движутся в одном направлении Временные рамки и правила расчета Респираторный ответ начинается через минуты и завершается через 12–24 часа Для оценки компенсации используются клинические «правила»: Формула Винтера: pCO2 = 1.5 \times HCO3- + 8 \pm 2 Альтернативная формула: pCO2 = HCO3- + 15 pCO2 должен примерно соответствовать двум последним цифрам значения pH (например, при pH 7.25 уровень pCO2 \approx 25 мм рт. ст.) Интерпретация отклонений от правил Неспособность развить адекватную гипервентиляцию указывает на смешанное нарушение: метаболический ацидоз плюс респираторный ацидоз Избыточная гипервентиляция указывает на сочетание метаболического ацидоза и респираторного алкалоза Оценка анионной разницы сыворотки Интерпретация анионной разницы Роль в дифференциальной диагностике Анионная разница сыворотки (AG) помогает сузить круг возможных причин метаболического ацидоза Методика расчета Формула расчета: AG = Na — (Cl + HCO3) В некоторых странах в формулу включают калий: (Na + K) — (Cl + HCO3) В этом случае нормальный диапазон увеличивается примерно на 4 мэкв/л Нормальные значения Нормальный диапазон составляет примерно от 4 до 12 мэкв/л, но он зависит от используемых в лаборатории анализаторов Наиболее информативна оценка в сравнении с базовым («рабочим») уровнем пациента, если он известен Влияние альбумина и других факторов Коррекция по альбумину Альбумин является основным неидентифицируемым анионом в норме При гипоальбуминемии ожидаемое значение анионной разницы должно быть скорректировано в сторону уменьшения Анионная разница снижается примерно на 2,5 мэкв/л на каждый 1 г/дл снижения концентрации альбумина ниже нормы (4,5 г/дл) Другие факторы, снижающие анионную разницу Выраженная гиперкалиемия, гиперкальциемия или гипермагниемия Множественная миелома IgG (аномальные белки могут циркулировать как катионы) Причины метаболического ацидоза с высокой анионной разницей Лактат-ацидоз Часто встречается при гипоперфузии тканей (системная гипотензия или «криптогенный шок») Также может быть вызван митохондриальными нарушениями и приемом лекарственных препаратов Кетоацидоз Развивается при неконтролируемом сахарном диабете или хроническом злоупотреблении алкоголем Заболевания почек При тяжелой почечной недостаточности происходит задержка ионов водорода и анионов, таких как сульфаты, фосфаты и ураты Токсические спирты и лекарства Метанол (метаболизируется до муравьиной кислоты) и этиленгликоль (метаболизируется до гликолевой и щавелевой кислот) Салицилаты (аспирин): нарушают окислительное фосфорилирование и вызывают накопление лактата и кетокислот Хронический прием парацетамола: приводит к накоплению пироглутаминовой кислоты (5-оксопролина) D-лактат-ацидоз Образуется в результате бактериальной ферментации углеводов в кишечнике у пациентов с синдромом короткой кишки Редкие причины и виды метаболического ацидоза Редкие патологии Существуют другие, гораздо менее распространенные причины ацидоза с высоким анионным интервалом Врожденный дефицит глутатионсинтетазы может привести к ацидозу, вызванному накоплением пироглутаминовой кислоты (5-оксопролина) 5-оксопролин является продуктом метаболизма гамма-глутамилцистеина Концепция «потенциального бикарбоната» Метаболизм анионов При кетоацидозе и лактоацидозе накапливающиеся неизмеряемые анионы представляют собой «потенциальный бикарбонат» Метаболизм этих анионов регенерирует бикарбонат при устранении основной патологии (например, восстановление перфузии тканей или адекватная терапия диабетического кетоацидоза) Различия между кетоацидозом и лактоацидозом При кетоацидозе значительная часть потенциального бикарбоната выводится с мочой в виде солей бета-гидроксибутирата и ацетоацетата Потеря кетокислот почками усиливается во время терапии из-за восполнения объема жидкости физраствором, что улучшает функцию почек В результате у большинства пациентов с диабетическим кетоацидозом ацидоз с высоким анионным интервалом переходит в гиперхлоремический ацидоз с нормальным интервалом При лактоацидозе, вызванном гипоперфузией, почечная потеря потенциального бикарбоната выражена меньше Функция почек обычно снижена, а L-лактат активно реабсорбируется После восстановления перфузии лактат окисляется, снова образуя HCO3, поэтому ацидоз с нормальным анионным интервалом обычно не развивается Причины гиперхлоремического ацидоза (нормальный анионный интервал) Механизмы возникновения Данный вид ацидоза обычно является результатом потери бикарбоната или изолированного снижения экскреции кислоты почками Клинические сценарии потери бикарбоната Обильная водянистая диарея Длительный контакт мочи со слизистой оболочкой толстой или подвздошной кишки (при имплантации мочеточников в кишку) Проксимальный (тип 2) почечный канальцевый ацидоз (ПКА) Нарушение экскреции кислоты почками Развивается при сохранной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Ежедневный метаболизм белков генерирует 50–100 мЭкв кислоты, в основном серной и фосфорной Анионы (сульфат и фосфат) фильтруются клубочками, а ионы водорода секретируются дистальным нефроном Условия развития канальцевой дисфункции Острая или хроническая болезнь почек: при легкой или умеренной степени нарушение функции канальцев может преобладать над снижением СКФ В таких случаях фильтрация достаточна для выведения анионов, но канальцевый дефект препятствует выведению кислоты, что ведет к гиперхлоремическому ацидозу Дистальный (тип 1) или тип 4 ПКА, а также гипоальдостеронизм: ацидоз с нормальным интервалом развивается, так как задержки неизмеряемых анионов не происходит Сочетание типов ацидоза Сосуществование высокого и нормального анионного интервала Диарея: обычно дает нормальный интервал, но при тяжелом течении (холера) гиповолемия может вызвать лактоацидоз и задержку органических ионов, повышая анионный интервал Кетоацидоз: может проявляться обоими типами ацидоза по причинам, указанным выше Прогрессирование болезни почек: ранние стадии характеризуются гиперхлоремическим ацидозом, который постепенно переходит в уремический ацидоз с высоким анионным интервалом Особенности D-лактоацидоза и воздействия толуола Эти состояния повышают анионный интервал, если анионы кислот (D-лактат или гиппурат) задерживаются в организме Если эти анионы выводятся без ионов водорода, развивается ацидоз с нормальным анионным интервалом Обзор терапии метаболического ацидоза Общие принципы и обоснование Направленность лечения Лечение метаболического ацидоза варьируется в зависимости от основного заболевания Первоочередной задачей терапии всегда должно быть устранение первоначального патофизиологического процесса Разделение форм ацидоза При планировании терапии крайне важно разделять острые и хронические формы метаболического ацидоза Для большинства распространенных причин (диабетический кетоацидоза, лактоацидоз, ХБП, диарея) существуют специфические протоколы лечения Острый метаболический ацидоз Показания к терапии бикарбонатом Введение бикарбоната начинают при тяжелой ацидемии (pH менее 7,1), которая не улучшается быстро на фоне основного лечения Терапия бикарбонатом также предлагается пациентам с менее выраженной ацидемией (pH 7,1–7,2), если у них наблюдается острое повреждение почек (ОПП) У таких пациентов поддержание уровня pH выше 7,3 может предотвратить необходимость в диализе и улучшить выживаемость Спорные вопросы и риски Клиническое значение тяжелой ацидемии остается предметом дискуссий: эксперты расходятся во мнениях относительно использования бикарбоната натрия Существует риск побочных эффектов при быстром повышении pH: Парадоксальное падение внутриклеточного pH Усиление продукции лактата и угнетение функции миокарда Особенности при критических состояниях При pH ниже 7,1 даже небольшие изменения уровня pCO2 или HCO3 могут вызвать резкие колебания pH Бикарбонат натрия остается наиболее часто используемым подщелачивающим агентом, несмотря на потенциальные риски Заместительная почечная терапия (гемодиализ) иногда применяется совместно с бикарбонатом для предотвращения гипернатриемии и перегрузки объемом Хронический метаболический ацидоз Основные причины и цели лечения Наиболее частыми причинами являются диарея, запущенная хроническая болезнь почек и различные формы почечного канальцевого ацидоза (ПКА) Целью является достижение нормальных параметров кислотно-основного состояния с помощью экзогенных щелочей Обоснование щелочной терапии Повышение концентрации бикарбоната уменьшает потребность в компенсаторной гипервентиляции и облегчает одышку У детей коррекция ацидоза восстанавливает нормальный рост скелета У пациентов с ПКА 1-го типа адекватное восполнение бикарбоната предотвращает развитие нефрокальциноза и образование камней в почках При почечной дисфункции коррекция ацидоза может замедлить прогрессирование повреждения почек Дозирование щелочной терапии Общие принципы дозирования Доза бикарбоната для введения обычно определяется эмпирически Расчет виртуального пространства распределения бикарбоната рутинно не проводится Основной терапевтический акцент должен быть направлен на замедление генерации кислоты (устранение причины), а не на введение больших объемов бикарбоната натрия Доступные формы выпуска Ампулы гипертонического бикарбоната натрия доступны в виде 8,4% (50 мЭкв/50 мл), 7,5% (44,6 мЭкв/50 мл) и 4,2% растворов (25 мЭкв/50 мл) Для стабильных пациентов с хроническим ацидозом существуют различные пероральные препараты бикарбоната или его эквивалентов (таблица 3) Острый метаболический ацидоз Показания и целевые показатели Внутривенное введение бикарбоната обычно показано при pH крови <7,1 или, в некоторых случаях, <7,2 Начальная цель терапии — достижение pH >7,2 и/или концентрации бикарбоната в сыворотке >16 мЭкв/л Эмпирический протокол введения Введение двух ампул (100 мл) 8,4% бикарбоната натрия в течение одной-двух минут Повторное измерение pH и концентрации бикарбоната проводится через два часа У здоровых лиц ожидается повышение уровня бикарбоната на 2–3 мЭкв/л Тактика при отсутствии ожидаемого повышения уровня Если уровень не растет, продолжающаяся генерация кислоты, вероятно, расширяет пространство распределения Можно ввести еще одну-две ампулы 8,4% бикарбоната натрия для оценки возможности повышения концентрации Раствор 8,4% является гипертоническим (2000 мОсм/л), что вызывает перемещение воды из клеток во внеклеточное пространство При необходимости введения более двух флаконов следует использовать воду без электролитов во избежание выраженной гипернатриемии Альтернативный метод инфузии Добавление трех ампул 8,4% бикарбоната натрия в 1 литр 5% декстрозы Полученный раствор содержит примерно 150 мЭкв/л бикарбоната натрия Инфузия проводится в течение двух-четырех часов с последующей переоценкой pH Хронический метаболический ацидоз Выбор препаратов Варианты включают натриевые или калиевые соли бикарбоната или метаболизируемых анионов (цитрат, лактат) Калиевые соли показаны при наличии гипокалиемии и общего дефицита калия в организме Режим дозирования Начальная доза обычно составляет 50–100 мЭкв в день с последующим титрованием Доза корректируется в зависимости от сохранения или ускорения потерь бикарбоната Пространство распределения бикарбоната Механизм распределения Введенный внутривенно бикарбонат быстро распределяется во внеклеточной жидкости Часть бикарбоната проникает внутрь клеток и титруется ионами водорода, высвобождаемыми буферными системами Титрование также происходит за счет органических кислот, вырабатываемых организмом Расчет дефицита Количество бикарбоната, необходимое для повышения его концентрации, можно оценить через дефицит: Дефицит HCO3 = Пространство HCO3 x Дефицит HCO3 на литр При нормальном или умеренно сниженном уровне бикарбоната пространство составляет около 55% «сухой» массы тела У здорового человека массой 70 кг один флакон 8,4% бикарбоната повышает уровень в сыворотке примерно на 1,5 мЭкв/л Влияние тяжести ацидоза Пространство бикарбоната не является фиксированным и зависит от исходной концентрации и мощности других буферных пулов При тяжелом метаболическом ацидозе пространство распределения значительно увеличивается Достигает 70% массы тела при уровне бикарбоната ниже 10 мЭкв/л Превышает общую массу тела при уровне бикарбоната ниже 5 мЭкв/л Альтернативный препарат — Трометамин (THAM) Характеристика и механизм Трометамин (THAM, ТРИС) является альтернативой бикарбонату натрия Представляет собой аминоспирт, буферизующий ионы водорода через аминогруппу (NH2) Прямое буферирование: THAM-NH2 + H+ \rightarrow THAM-NH3+ Косвенное буферирование: THAM-NH2 + H2O + CO2 \rightarrow THAM-NH3+ + HCO3- Преимущества и недостатки Отсутствие натриевой нагрузки на пациента Не сопровождается генерацией CO2, уровень которого может даже снизиться Протонированная форма (THAM-NH3+) эффективно выводится почками при их сохранной функции При почечной недостаточности для удаления препарата требуется проведение диализа Клиническое применение Используется для лечения тяжелой ацидемии при сепсисе, ДКА, ПКА, лактоацидоза и интоксикациях Предложен в качестве эффективной альтернативы бикарбонату при смешанном метаболическом и респираторном ацидозе Дозировка и введение Выпускается в виде 0,3 молярного раствора (pH 8,6) во флаконах по 500 мл Каждый флакон содержит 150 мЭкв «основания» Предпочтительно введение в центральную вену из-за риска некроза тканей при экстравазации Принципы дозирования аналогичны принципам для бикарбоната натрия Резюме и рекомендации Определения Метаболический ацидоз определяется как патологический процесс, который при отсутствии противодействия повышает концентрацию ионов водорода в организме и снижает концентрацию HCO3 Ацидемия (в отличие от ацидоза) определяется как низкий артериальный pH (<7,35) Ацидемия может быть следствием метаболического ацидоза, респираторного ацидоза или их сочетания У пациентов с метаболическим ацидозом значение pH может быть низким, высоким или нормальным в зависимости от наличия других нарушений кислотно-основного состояния Этиология Метаболический ацидоз может быть вызван тремя основными механизмами (Таблица 1): Повышенная генерация кислоты (например, при лактоацидозе или кетоацидозе) Потеря бикарбоната (например, при диарее) Снижение экскреции кислоты почками (например, при почечном канальцевом ацидозе) Диагностика Диагноз ставится при снижении pH сыворотки и аномально низкой концентрации бикарбоната (часто определяется как <22 мЭкв/л) При простом метаболическом ацидозе оба показателя (pH и бикарбонат) будут снижены Диагноз часто может быть поставлен только на основании снижения бикарбоната, если клинически исключен хронический респираторный алкалоз При смешанных нарушениях (сочетание с респираторным ацидозом или метаболическим алкалозом) уровень бикарбоната может быть нормальным или повышенным В таких случаях ацидоз диагностируется, если уровень бикарбоната ниже, чем должен быть, даже если он находится в пределах нормы Оценка Для определения причины и выбора терапии часто достаточно анализов на электролиты, расчета анионного интервала, анамнеза и физикального осмотра В сложных случаях требуется: Измерение артериального pH и pCO2 Определение адекватности респираторной компенсации Оценка сывороточного анионного интервала и расчет соотношения дельта-анионный интервал / дельта-HCO3 Основные причины метаболического ацидоза Механизм ацидоза Повышенная анионная разница Нормальная анионная разница Повышенная продукция кислоты Лактат-ацидоз Кетоацидоз Сахарный диабет Голодание Связанный с алкоголем Интоксикации Метанол Этиленгликоль Салицилаты Толуол (при ранней стадии или нарушении функции почек) Употребление толуола (на поздней стадии при сохранной функции почек; из-за экскреции гиппурата натрия и калия с мочой) Диэтиленгликоль Пропиленгликоль D-лактат-ацидоз Компонент метаболического ацидоза без анионной разницы может сосуществовать из-за экскреции солей натрия и калия D-лактата с мочой (что представляет собой потенциальный HCO{3}) Пироглутаминовая кислота (5-оксопролин) Потеря бикарбоната или предшественников бикарбоната Диарея или другие кишечные потери (например, дренаж трубки) Почечный канальцевый ацидоз (ПКА) 2 типа (проксимальный) Состояние после лечения кетоацидоза Ингибиторы карбоангидразы Уретеросигмостомия (например, подвздошная петля) Снижение почечной экскреции кислоты Тяжелая дисфункция почек (рСКФ <15–20 мл/мин/1,73 м²) Умеренная дисфункция почек (рСКФ >15–20 мл/мин/1,73 м²) ПКА 1 типа (дистальный) (гипокалиемический) Гиперкалиемический ПКА ПКА 4 типа (гипоальдостеронизм) Дефект напряжения Инфузия больших объемов физиологического раствора Диффузионный ацидоз Мнемоника GOLDMARK для метаболического ацидоза Токсин или клиническое состояние Накапливающиеся кислоты G Гликоли (этилен-, пропилен-, диэтиленгликоль) Органические и неорганические кислоты O Оксопролин (хронический прием парацетамола) 5-оксопролин (пироглутаминовая кислота) L L-лактат L-молочная кислота D D-лактат D-молочная кислота M Метанол Муравьиная кислота A Аспирин Салициловая и другие органические кислоты R Почечная недостаточность (уремия) Неорганические и органические кислоты K Кетоацидоз Бета-гидроксибутират и ацетоацетат Пероральный бикарбонат и эквивалентные соли бикарбоната, используемые для системного и/или мочевого защелачивания МНН (Generic name) Содержание электролитов и бикарбоната* Цитрат калия Таблетка: Каждая таблетка содержит 5, 10 или 15 мЭкв калия и обеспечивает эквивалент 5, 10 или 15 мЭкв бикарбоната Цитрат калия-лимонная кислота Порошок: Каждый пакет содержит 30 мЭкв калия и обеспечивает эквивалент 30 мЭкв бикарбоната Раствор: Каждые 5 мл содержат 10 мЭкв калия и обеспечивают эквивалент 10 мЭкв бикарбоната Цитрат натрия-лимонная кислота Раствор: Каждые 5 мл содержат 5 мЭкв натрия и обеспечивают эквивалент 5 мЭкв бикарбоната Цитрат натрия-цитрат калия-лимонная кислота Раствор (сироп): Каждые 5 мл содержат 5 мЭкв калия и 5 мЭкв натрия и обеспечивают эквивалент 10 мЭкв бикарбоната Бикарбонат калия-цитрат калия Шипучая таблетка (растворенная в воде): Каждая таблетка содержит 10, 20 или 25 мЭкв калия и обеспечивает приблизительно 10, 20 или 25 мЭкв бикарбоната или эквивалента Бикарбонат натрия Таблетка: Каждая таблетка по 650 мг содержит 7,7 мЭкв натрия и 7,7 мЭкв бикарбоната (таблетка 325 мг содержит 3,8 мЭкв бикарбоната) Порошок: Одна вторая чайной ложки (2,4 грамма) содержит приблизительно 29 мЭкв натрия и 29 мЭкв бикарбоната (примерно эквивалентно трем таблеткам бикарбоната натрия по 650 мг) Ожидаемые диапазоны компенсации при простых нарушениях кислотно-щелочного равновесия Секретирующие кислоту интеркалярные клетки типа A Механизмы транспорта, участвующие в секреции ионов водорода (H+), реабсорбции бикарбоната (HCO3-) и калия (K+) в интеркалярных клетках типа A, которые присутствуют от позднего дистального извитого канальца до начального отдела внутренней части медуллярной собирательной трубки Углекислый газ и вода соединяются с образованием угольной кислоты, которая затем диссоциирует на H+ и HCO3-; эта реакция катализируется карбоангидразой Ионы H+ секретируются в просвет канальца с помощью насосов H-АТФазы в люминальной мембране, где они соединяются с мочевыми буферами для образования титруемой кислоты (например, превращают HPO4{2-} в H2PO4-) и превращают NH3 в NH4+ Движимые своими электрохимическими градиентами концентрации, клеточные ионы HCO3- поступают в перитубулярные капилляры в обмен на внеклеточный хлорид через Cl-HCO3 обменники на базалатеральной мембране Насосы H-K-АТФазы, которые секретируют H+ и реабсорбируют K+, также присутствуют в люминальной мембране интеркалярных клеток типа A Количество и активность этих насосов увеличиваются при дефиците K+, что позволяет предположить их важность для сохранения калия в организме Простые и смешанные нарушения кислотно-щелочного состояния Физиология и оценка кислотно-щелочного состояния Генерация кислот в организме Ежедневно взрослый человек вырабатывает большое количество кислот, которые должны быть выведены через легкие, экскретированы почками, метаболизированы до нейтральных молекул или буферизованы для предотвращения фатальной ацидемии Эти кислоты делятся на три основных класса: Углекислый газ (CO2): ежедневно вырабатывается около 15 000 ммоль (значительно больше при физической нагрузке), который соединяется с водой, образуя угольную кислоту (H2CO3) Органические кислоты: в ходе метаболических реакций образуется несколько тысяч ммоль органических кислот (например, молочная и лимонная кислоты), которые в норме метаболизируются до нейтральных продуктов, CO2 и воды Нелетучие неорганические кислоты: ежедневно вырабатывается от 50 до 100 мэкв (преимущественно серная кислота, образующаяся при метаболизме серосодержащих аминокислот пищи) Поддержание баланса и экскреция Кислотно-щелочной баланс поддерживается нормальной легочной экскрецией углекислого газа, метаболической утилизацией органических кислот и почечной экскрецией нелетучих кислот Почечная экскреция кислоты достигается путем соединения ионов водорода с: Мочевыми буферами (фосфаты, ураты, креатинин) для образования титруемых кислот Аммиаком (NH3) для образования аммония (NH4+) При необходимости выведения повышенного количества кислоты основным адаптивным ответом почек является увеличение продукции аммиака из глутамина Оценка кислотно-щелочного статуса Бикарбонатная буферная система Состояние обычно оценивается путем измерения компонентов бикарбонатной системы в крови: Растворенный CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H+ Анализ газов крови При анализе газов крови парциальное давление CO2 (PCO2) и pH измеряются напрямую с помощью электродов Концентрация бикарбоната (HCO3-) рассчитывается по уравнению Гендерсона-Хассельбаха: pH = 6.10 + log([HCO3-] ÷ [0.03 х PCO2]) Здесь 6.10 — константа диссоциации (-log Ka), а 0.03 — коэффициент растворимости CO2 в крови Измерение в венозной крови В венозной крови уровень HCO3- обычно аппроксимируется измерением «общего CO2» Напрямую измеренный венозный «общий CO2» обычно примерно на 3 мэкв/л выше, чем одновременно рассчитанный артериальный бикарбонат Нормальные значения в зависимости от места забора пробы Общие положения Вариабельность показателей Диапазон нормальных значений параметров кислотно-щелочного состояния различается для артериальных и венозных образцов, а также варьируется в зависимости от лаборатории Образец артериальной крови (КЩС) Для образца артериальной крови нормальный диапазон pH составляет от 7,35 до 7,45 Концентрация бикарбоната (HCO3) в норме составляет от 21 до 27 мэкв/л Нормальное парциальное давление углекислого газа (PCO2) составляет от 35 до 45 мм рт. ст. (4,7-6,0 кПа) Венозные образцы крови Образец периферической венозной крови Нормальные значения для периферической венозной крови отличаются от артериальной из-за поглощения и буферизации метаболически выработанного CO2 в капиллярном русле и добавления органических кислот тканями При использовании жгута для забора крови его следует ослабить примерно за одну минуту до взятия пробы, чтобы избежать изменений, вызванных ишемией Значение pH периферической венозной крови примерно на 0,03-0,04 единицы ниже, чем в артериальной крови Концентрация HCO3 примерно на 2-3 мэкв/л выше, а PCO2 — на 3-8 мм рт. ст. (0,4-1,1 кПа) выше При использовании венозных измерений для серийного мониторинга следует проводить периодическую корреляцию с артериальными показателями Центральный венозный образец Пробы из центральных вен могут анализироваться у пациентов с установленными центральными венозными катетерами pH центральной венозной крови обычно на 0,03-0,05 единиц ниже, чем в артериальной, а PCO2 на 4-5 мм рт. ст. (0,5-0,7 кПа) выше Концентрация сывороточного HCO3 при этом увеличивается незначительно или не увеличивается вовсе Определения нарушений кислотно-щелочного состояния Терминология на основе уравнения Гендерсона-Хассельбаха Ацидемия и алкалемия Ацидемия — артериальный pH ниже нормального диапазона (менее 7,35) Алкалемия — артериальный pH выше нормального диапазона (более 7,45) Ацидоз и алкалоз Ацидоз — процесс, способствующий снижению pH внеклеточной жидкости (концентрация ионов водорода увеличивается) Может быть вызван снижением концентрации бикарбоната (HCO3) в сыворотке и/или повышением PCO2 Алкалоз — процесс, способствующий повышению pH внеклеточной жидкости (концентрация ионов водорода уменьшается) Может быть вызван повышением концентрации HCO3 в сыворотке и/или снижением PCO2 Типы нарушений Метаболические и респираторные нарушения Метаболический ацидоз — нарушение, которое снижает концентрацию HCO3 в сыворотке и pH Метаболический алкалоз — нарушение, которое повышает концентрацию HCO3 в сыворотке и pH Респираторный ацидоз — нарушение, которое повышает артериальное PCO2 и снижает pH Респираторный алкалоз — нарушение, которое снижает артериальное PCO2 и повышает pH Сложность нарушений Простое кислотно-щелочное нарушение — наличие одного из вышеперечисленных расстройств с соответствующей респираторной или почечной компенсацией Смешанное кислотно-щелочное нарушение — одновременное наличие более чем одного нарушения Подозревается на основании анамнеза, по неадекватному (большему или меньшему) компенсаторному ответу, а также по анализу электролитов и анионной щели Например, у пациента с неукротимой рвотой ожидается развитие метаболического алкалоза из-за потери кислоты с желудочным соком Если при этом развивается гиповолемический шок, возникающий лактоацидоз снизит повышенный уровень HCO3 (возможно, до значений ниже нормы), что приведет к ацидемии Компенсаторные респираторные и почечные ответы Общие принципы Роль соотношения бикарбоната и углекислого газа Уравнение Гендерсона-Хассельбаха показывает, что pH определяется соотношением концентрации бикарбоната сыворотки (HCO3) и PCO2, а не значением каждого из них в отдельности Каждое из простых нарушений кислотно-щелочного состояния (КЩС) сопровождается компенсаторным респираторным или почечным ответом, который ограничивает изменение этого соотношения и, следовательно, уровня pH Респираторная компенсация при метаболических нарушениях Когда метаболическое нарушение снижает уровень HCO3 (метаболический ацидоз) или повышает его (метаболический алкалоз), должен развиться соответствующий уровень респираторной компенсации, перемещающий PCO2 в том же направлении, что и сывороточный HCO3 Респираторная компенсация при метаболическом ацидозе или алкалозе является быстрым ответом Например, при метаболическом ацидозе ответ начинается в течение 30 минут и полностью завершается через 12-24 часа Почечная компенсация при респираторных нарушениях Когда респираторное нарушение вызывает повышение PCO2 (респираторный ацидоз) или его снижение (респираторный алкалоз), компенсация происходит в две фазы Сначала происходит немедленное небольшое изменение уровня HCO3 за счет общесоматических буферных механизмов Если нарушение сохраняется более нескольких часов, почки реагируют более значительными изменениями уровня HCO3 Почечная компенсация занимает от трех до пяти дней для полного завершения Вследствие этого ожидаемые показатели при острых нарушениях (только буферизация) и хронических нарушениях (полная почечная компенсация) существенно различаются Клиническая интерпретация показателей Высокая концентрация HCO3 может быть следствием метаболического алкалоза или компенсации хронического респираторного ацидоза И наоборот, низкий уровень HCO3 может быть вызван метаболическим ацидозом или компенсацией хронического респираторного алкалоза Для оценки нарушения КЩС необходимо измерить как минимум две из трех переменных уравнения Гендерсона-Хассельбаха (pH, HCO3, PCO2) Метаболические нарушения КЩС Ответ на метаболический ацидоз Респираторная компенсация при метаболическом ацидозе вызывает падение артериального PCO2 примерно на 1,2 мм рт. ст. на каждый 1 мэкв/л снижения концентрации HCO3 Неспособность развить ожидаемый респираторный ответ обычно указывает на значимое сопутствующее респираторное или неврологическое заболевание Прогностические формулы для метаболического ацидоза Уравнение Уинтерса: Артериальное PCO2 = 1,5х [HCO3] + 8 \pm 2 Упрощенное правило: Артериальное PCO2 = [HCO3] + 15 Правило десятичных знаков: PCO2 должно быть близко к десятичным цифрам значения pH (например, 25 мм рт. ст. при pH 7,25) Пределы компенсации и дополнительные оценки При тяжелом ацидозе существует предел компенсации: PCO2 не может опуститься ниже 8-12 мм рт. ст. Помимо оценки компенсации, необходимо рассчитывать сывороточную анионную щель для определения типа ацидоза (с высокой анионной щелью, нормальной или комбинированный) Ответ на метаболический алкалоз Респираторная компенсация при метаболическом алкалозе должна повышать PCO2 примерно на 0,7 мм рт. ст. на каждый 1 мэкв/л повышения концентрации HCO3 Для быстрой оценки можно использовать формулу: PCO2 = [HCO3] + 10 Хотя обычно PCO2 не превышает 55 мм рт. ст., при тяжелой гипокалиемии и слабости дыхательных мышц могут развиваться более высокие уровни PCO2 Респираторные нарушения кислотно-щелочного состояния Общие механизмы компенсации Двухэтапный компенсаторный ответ Компенсаторная реакция на респираторные нарушения происходит в две стадии: начальная острая реакция и последующий более мощный почечный ответ Начальная острая реакция (общесоматическое буферирование) Генерируется за счет различных буферных молекул во всех жидкостных пространствах организма При остром повышении PCO2 протоны захватываются гемоглобином и другими буферами, что генерирует HCO3- При остром снижении PCO2 протоны высвобождаются, снижая концентрацию HCO3- Эти реакции изменяют уровень сывороточного бикарбоната в течение 5-10 минут, но такая компенсация относительно скромна Почечная компенсация (хроническая стадия) Более выраженный ответ формируется почками; он начинается вскоре после возникновения нарушения, но требует от трех до пяти дней для полного завершения Хроническая респираторная компенсация характеризуется значительным изменением уровня HCO3- При хроническом респираторном ацидозе почки увеличивают экскрецию кислоты в виде титруемых кислот и аммония, а также повышают реабсорбцию бикарбоната При хроническом респираторном алкалозе почки снижают реабсорбцию HCO3- и экскрецию кислоты, что приводит к снижению концентрации сывороточного бикарбоната Ответ на респираторный ацидоз Острый респираторный ацидоз Компенсаторный ответ повышает концентрацию сывороточного HCO3 примерно на 1 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст. повышения PCO2 Хронический респираторный ацидоз Если повышенное PCO2 сохраняется более 3-5 дней, состояние считается хроническим У госпитализированных пациентов уровень HCO3 увеличивается на 3,5-4 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст. повышения PCO2 У стабильных амбулаторных пациентов может наблюдаться чуть более выраженный подъем — до 5 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст. Интерпретация уровня pH При хроническом респираторном ацидозе умеренной степени (PCO2 менее 70 мм рт. ст.) артериальный pH обычно умеренно снижен или находится на нижней границе нормы Выраженная ацидемия при умеренном хроническом респираторном ацидозе обычно указывает на сопутствующий метаболический ацидоз или наложившийся острый респираторный ацидоз Значение pH 7,40 или выше предполагает наличие сопутствующего метаболического алкалоза или острого респираторного алкалоза Ответ на респираторный алкалоз Острый респираторный алкалоз Компенсаторный ответ снижает концентрацию сывороточного HCO3 на 2 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения PCO2 Хронический респираторный алкалоз Если снижение PCO2 сохраняется более 3-5 дней, состояние считается хроническим Концентрация HCO3 в сыворотке должна снизиться примерно на 4-5 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения PCO2 Диагностика Начальная оценка Основные типы нарушений Существует четыре первичных нарушения кислотно-щелочного состояния: метаболический ацидоз, метаболический алкалоз, респираторный ацидоз и респираторный алкалоз Поскольку почечная компенсация респираторных нарушений занимает от трех до пяти дней, каждое из них подразделяется на острое и хроническое Необходимые лабораторные показатели Точная диагностика требует измерения электролитов сыворотки для определения концентрации HCO3, калия (аномалии которого часто сопровождают метаболические нарушения), натрия и хлорида Обязательным является расчет анионной щели (АЩ) При метаболическом ацидозе с высокой АЩ необходимо сравнивать величину прироста анионной щели со степенью снижения бикарбоната (соотношение «дельта АЩ / дельта HCO3») Роль газов артериальной крови Хотя окончательный диагноз и выявление смешанных нарушений требуют измерения артериального pH и PCO2, анализ газов артериальной крови не всегда обязателен Предположительный диагноз может быть поставлен, если анамнез, осмотр и электролиты однозначно указывают на конкретную причину Например, у ранее здорового пациента с тяжелой диареей, низким бикарбонатом и нормальной АЩ можно предположить гиперхлоремический метаболический ацидоз без проведения пункции артерии Измерения pH и PCO2 в периферической венозной крови имеют ограничения, поэтому артериальные измерения предпочтительнее для установления окончательного диагноза Подход к диагностике Шаг 1: Установление первичного диагноза Метаболический ацидоз: низкий уровень HCO3 и низкий артериальный pH Метаболический алкалоз: повышенный уровень HCO3 и повышенный артериальный pH Респираторный ацидоз: повышенное артериальное PCO2 и низкий артериальный pH Респираторный алкалоз: низкое артериальное PCO2 и повышенный артериальный pH Важное правило: компенсаторные ответы обычно не возвращают pH к норме. Нормальный pH при значительных изменениях HCO3 и PCO2 обычно указывает на смешанное нарушение Шаг 2: Оценка степени компенсации Если компенсаторный ответ недостаточен или чрезмерен для данных клинических обстоятельств, присутствует смешанное нарушение Оценка требует учета времени развития нарушения, особенно при респираторных расстройствах (острые vs хронические) Шаг 3: Определение анионной щели Имеет решающее значение для пациентов с метаболическими нарушениями При ацидозе с высокой АЩ соотношение «дельта АЩ / дельта HCO3» при простом нарушении должно быть близко к 1 Шаг 4: Установление клинического диагноза После идентификации типа нарушения необходимо определить и устранить основную причину или причины каждого из них Клинические примеры Случай 1 (хронический респираторный ацидоз) Пациент с одышкой: pH 7,32, PCO2 70 мм рт. ст., HCO3 35 мэкв/л Анализ данных: Пациент в состоянии ацидемии с высоким PCO2, что соответствует респираторному ацидозу PCO2 на 30 мм рт. ст. выше нормы. При хроническом течении HCO3 должен вырасти на 12 мэкв/л (в данном случае он вырос на 11 мэкв/л от базовых 24) Данные показатели совместимы с диагнозом простого (полностью компенсированного) хронического респираторного ацидоза Возможность смешанного нарушения Результаты случая 1 (pH 7,32, PCO2 70, HCO3 35) также могут соответствовать смешанному нарушению У пациента мог развиться метаболический алкалоз (например, из-за гастроэнтерита и рвоты), что повысило бы уровень HCO3 с 24 до 32 мэкв/л Затем мог присоединиться острый респираторный ацидоз (из-за приема препарата, угнетающего дыхательный центр), вызвав острый рост PCO2 с 40 до 70 мм рт. ст. Этот острый респираторный ацидоз дополнительно повысил бы HCO3 примерно до 36 мэкв/л Роль анамнеза Лабораторные показатели при хроническом респираторном ацидозе и при сочетании острого респираторного ацидоза с метаболическим алкалозом могут быть идентичными Единственный способ их дифференцировать — это тщательный сбор анамнеза Случай 2 Анализ показателей Пациент с диареей: pH 7,24, PCO2 24 мм рт. ст., HCO3 10 мэкв/л Низкий pH указывает на ацидемию, а низкий бикарбонат — на метаболический ацидоз Уровень HCO3 на 14 мэкв/л ниже нормы требует респираторной компенсации Проверка компенсации Согласно уравнению Уинтерса, PCO2 должно составлять около 23 мм рт. ст. Согласно правилу «HCO3 + 15», PCO2 должно быть около 25 мм рт. ст. Текущее PCO2 (24 мм рт. ст.) находится в надлежащем диапазоне компенсации; также оно совпадает с десятичными знаками значения pH (24 при pH 7,24) Диагностика смешанных форм в этом случае Если бы PCO2 было значительно выше 24, это указывало бы на смешанный метаболический и респираторный ацидоз (например, при угнетении дыхательного центра) Если бы PCO2 было значительно ниже 24, это указывало бы на сочетание метаболического ацидоза и респираторного алкалоза (часто встречается при интоксикации салицилатами или септическом шоке) Определение смешанных расстройств Некоторые пациенты имеют два, три или более независимых нарушений одновременно Примеры включают сочетание рвоты (метаболический алкалоз) и лактоацидоза из-за гиповолемии, либо комбинации метаболических и респираторных расстройств Алгоритм выявления Оценка требует сначала идентификации основного нарушения, а затем определения адекватности компенсации Неадекватная (избыточная или недостаточная) компенсация прямо указывает на наличие второго (смешанного) нарушения Критерии для различных сценариев При первичном метаболическом ацидозе слишком высокое PCO2 означает сопутствующий респираторный ацидоз, а слишком низкое — сопутствующий респираторный алкалоз При первичном респираторном ацидозе недостаточный рост HCO3 означает сопутствующий метаболический ацидоз, а избыточный рост — сопутствующий метаболический алкалоз У пациентов с метаболическим ацидозом с высокой анионной щелью диагноз смешанного нарушения часто подтверждается через расчет соотношения «дельта-дельта» (дельта АЩ / дельта HCO3) Случай 3 Анализ показателей Пациент: pH 7,27, PCO2 70 мм рт. ст., HCO3 31 мэкв/л Низкий pH и гиперкапния подтверждают респираторный ацидоз Варианты интерпретации (почему HCO3 равен 31) Хронический респираторный ацидоз (ожидаемый HCO3 ~35) с наслоившимся метаболическим ацидозом, который снизил уровень бикарбоната до 31 Острый респираторный ацидоз (ожидаемый HCO3 ~27) с наслоившимся метаболическим алкалозом, который повысил бикарбонат до 31 Острый респираторный ацидоз, наложившийся на легкий хронический респираторный ацидоз (например, пневмония на фоне ХОБЛ) Острое респираторное нарушение в процессе перехода в хроническое (стадия от 1 до 3 дней) Резюме Оценка и нормальные значения Оценка кислотно-щелочного состояния Состояние обычно оценивается путем измерения компонентов бикарбонатной буферной системы в крови При анализе газов крови PCO2 и pH измеряются с помощью электродов, а концентрация бикарбоната (HCO3) рассчитывается по уравнению Гендерсона-Хассельбаха При измерении в венозной крови HCO3 обычно определяется напрямую как «общий CO2»; этот показатель обычно примерно на 2 мэкв/л выше, чем одновременно рассчитанный артериальный бикарбонат Нормальные значения в зависимости от места забора Артериальная кровь: pH 7,35-7,45; HCO3 21-27 мэкв/л; PCO2 35-45 мм рт. ст. (4,7-6,0 кПа) Периферическая венозная кровь: pH примерно на 0,03-0,04 единицы ниже артериального; HCO3 примерно на 2-3 мэкв/л выше; PCO2 примерно на 3-8 мм рт. ст. выше Центральная венозная кровь: pH обычно на 0,03-0,05 единиц ниже артериального; PCO2 на 4-5 мм рт. ст. выше; уровень HCO3 повышен незначительно или не изменен Нарушения и компенсация Компенсаторные ответы Каждое простое нарушение КЩС сопровождается компенсаторным ответом, который уменьшает изменение соотношения HCO3/PCO2 и, следовательно, ограничивает колебания pH Определения простых и смешанных нарушений Простое нарушение включает первичное расстройство и соответствующую ему степень компенсации Смешанное нарушение — это одновременное наличие более чем одного расстройства КЩС Смешанные нарушения можно заподозрить на основании анамнеза, неадекватного компенсаторного ответа (большего или меньшего, чем ожидалось), а также анализа дельта-анионной щели и дельта-HCO3 Алгоритм оценки Шаг 1: Установление первичного диагноза Метаболический ацидоз: низкий HCO3 и низкий артериальный pH (анионная щель может быть повышена или в норме) Метаболический алкалоз: повышенный HCO3 и повышенный артериальный pH Респираторный ацидоз: повышенное артериальное PCO2 и низкий артериальный pH Респираторный алкалоз: низкое артериальное PCO2 и повышенный артериальный pH Шаг 2: Оценка степени компенсации Если компенсация недостаточна или избыточна, это указывает на наличие смешанного нарушения КЩС Шаг 3: Определение анионной щели Необходимо определить, повышена ли анионная щель При наличии ацидоза с высокой анионной щелью следует проанализировать соотношение «дельта АЩ / дельта HCO3»; эти изменения должны быть количественно сопоставимы друг с другом Шаг 4: Установление клинического диагноза После идентификации типа нарушения (или нарушений) необходимо выявить и устранить первопричину каждого из них Ожидаемые диапазоны компенсации для простых нарушений кислотно-основного состояния (КОС) Компенсация хронического респираторного ацидоза 95% диапазоны значимости для pH плазмы, а также концентраций H+ и HCO3- при хронической гиперкапнии Из-за повышения концентрации HCO3- в плазме вследствие почечной компенсации, изменения концентрации H+ и pH выражены гораздо меньше, чем при острой гиперкапнии Компенсация острого респираторного ацидоза и алкалоза Комбинированные диапазоны значимости для pH плазмы и концентраций H+ и HCO3- при остром респираторном ацидозе и алкалозе у человека При неосложненных острых респираторных нарушениях кислотно-основного состояния значения концентраций H+ и HCO3- с вероятностью 95% будут находиться в пределах этого диапазона Значения, лежащие вне диапазона, указывают на наличие сопутствующего метаболического нарушения кислотно-основного состояния Компенсаторный ответ на хронический респираторный алкалоз Комбинированные диапазоны значимости для pH плазмы и концентраций H+ и HCO3- при хроническом респираторном алкалозе у человека При неосложненном хроническом респираторном алкалозе значения концентраций H+ и HCO3- с вероятностью 95% будут находиться в пределах этого диапазона Значения, лежащие вне диапазона, указывают на наличие сопутствующего метаболического нарушения кислотно-основного состояния Обратите внимание, что компенсаторное снижение концентрации HCO3- в плазме настолько эффективно, что pH меняется незначительно Регуляция баланса магния Введение Баланс магния в организме Баланс магния, как и других ионов, является функцией его поступления и выведения Среднее суточное потребление магния составляет 360 мг (15 ммоль) Примерно одна треть этого количества всасывается, преимущественно в тонком кишечнике, как через насыщаемую транспортную систему (предположительно опосредованную каналом, кодируемым геном TRPM6), так и путем пассивной диффузии Процессы в кишечнике и выведение В кишечнике происходят еще два процесса: секреция примерно 40 мг (1,7 ммоль) с кишечными соками и абсорбция еще 20 мг (0,8 ммоль) в толстой кишке У здорового взрослого человека не происходит чистой прибыли или потери магния из костей, поэтому баланс достигается путем выведения почками примерно 100 мг (4,1 ммоль) абсорбированного магния с мочой Изменения в потреблении уравновешиваются изменениями почечной реабсорбции магния, главным образом в петле Генле и дистальном канальце Единицы измерения Способы выражения концентрации Перед обсуждением факторов регуляции полезно рассмотреть различные единицы измерения концентрации магния в плазме (или сыворотке) В лабораториях США результаты обычно сообщаются в мэкв/л или мг/дл, тогда как в других странах преимущественно используют ммоль/л Взаимосвязь между единицами Соотношение между этими единицами выражается следующими уравнениями: ммоль/л = [мг/дл x 10] ÷ молекулярная масса мЭкв/л = ммоль/л x валентность Поскольку молекулярная масса магния составляет 24,3, а валентность равна +2, то 1 мэкв/л эквивалентен 0,50 ммоль/л и 1,2 мг/дл Нормальный диапазон концентрации магния в плазме от 1,4 до 1,7 мэкв/л эквивалентен 0,70-0,85 ммоль/л и 1,7-2,1 мг/дл Почечная обработка магния Основные участки реабсорбции Транспорт магния отличается от транспорта большинства других ионов тем, что проксимальный каналец не является основным местом реабсорбции Примерно 80 процентов общего магния плазмы фильтруется в клубочках Только 15-25 процентов ультрафильтруемого магния реабсорбируется пассивно в проксимальном канальце (по градиенту концентрации, создаваемому реабсорбцией натрия и воды) и 5-10 процентов — в дистальном канальце Основным участком транспорта магния является толстое восходящее колено петли Генле, где реабсорбируется 60-70 процентов ультрафильтруемого магния Проксимальный каналец В проксимальном канальце отсутствует активный транспорт магния, поэтому реабсорбция в этом сегменте считается пассивной и, вероятно, парацеллюлярной (межклеточной) Она движима градиентом концентрации, создаваемым в позднем проксимальном канальце за счет реабсорбции воды в просвете Интерес к этому сегменту возрос после наблюдения, что ингибиторы натрий-глюкозного котраснпортера 2 (SGLT2) увеличивают почечную реабсорбцию магния Этот феномен, однако, скорее связан с увеличением доставки натрия в петлю Генле Петля Генле Механизмы транспорта Основная часть транспорта магния в толстом восходящем колене, как и кальция, является пассивной Процесс происходит путем парацеллюлярной (межклеточной) диффузии и обусловлен благоприятным электрическим градиентом (положительный заряд в просвете канальца), возникающим в результате реабсорбции хлорида натрия Генерация положительного потенциала в просвете Этот потенциал создается двумя основными процессами: Реабсорбция натрия, калия и хлора через котранспортер Na-K-2Cl с последующей апикальной рециркуляцией калия обратно в просвет через каналы ROMK Чистая реабсорбция хлорида натрия, которая разбавляет трубчатую жидкость и создает градиент концентрации, способствующий обратному току NaCl из перитубулярного пространства в трубчатое Роль белков плотных контактов Парацеллюлярная реабсорбция магния облегчается комплексом двух белков плотных контактов: клаудина-16 (парацеллина-1) и клаудина-19 Эти белки взаимодействуют, образуя поры для двухвалентных катионов, и напрямую опосредуют реабсорбцию магния Напротив, клаудин-10b опосредует парацеллюлярную реабсорбцию натрия, но, по-видимому, подавляет реабсорбцию магния Факторы, контролирующие транспорт в петле Генле Влияние диуретиков и мутаций Снижение реабсорбции и потеря магния могут быть вызваны применением петлевых диуретиков, которые ингибируют реабсорбцию натрия и хлора Мутации в генах клаудина-16 или -19 вызывают семейную гипомагниемию с гиперкальциурией и нефрокальцинозом Концентрация магния в плазме Концентрация магния в плазме является основным физиологическим регулятором выведения магния с мочой Гипермагниемия подавляет транспорт магния (и кальция) в петле, тогда как гипомагниемия его стимулирует, уменьшая дальнейшие потери Концентрация кальция в плазме Гиперкальциемия ингибирует реабсорбцию магния и кальция, приводя к гипермагниезурии и гиперкальциурии Это происходит через активацию кальций-чувствительного рецептора (CaSR) на базально-боковой мембране толстого восходящего колена Активация CaSR запускает сигнальную последовательность, которая в конечном итоге приводит к экспрессии клаудина-14 Клаудин-14 физически связывается с комплексом клаудинов-16 и -19 и блокирует его, подавляя реабсорбцию магния Гормональная регуляция Ряд гормонов, таких как паратгормон (ПТГ), кальцитонин, глюкагон и антидиуретический гормон (АВП), могут изменять транспорт магния в экспериментальных условиях Предполагаемые механизмы включают увеличение положительного заряда в просвете канальца и повышение парацеллюлярной проницаемости Другие регуляторные факторы Метаболический алкалоз стимулирует реабсорбцию магния в петле Генле Метаболический ацидоз, гипокалиемия и дефицит фосфатов подавляют реабсорбцию магния, способствуя росту его экскреции с мочой Мутации в гене RRAGD (субъединица mTORC1) вызывают аутосомно-доминантную гипомагниемию, что указывает на роль mTORC1 в регуляции транспорта магния Дистальная реабсорбция Механизмы в дистальном извитом канальце (ДИК) Реабсорбция магния в ДИК осуществляется путем трансклетуточного транспорта Этот этап имеет решающее значение для «тонкой настройки» почечной экскреции магния и является ключевым звеном физиологической регуляции Апикальный вход магния Магний поступает в клетки ДИК из просвета канальца через канальный комплекс TRPM6 и TRPM7 Этот процесс является пассивным и движим благоприятным электрическим градиентом, создаваемым выходом калия из клетки в просвет канальца Считается, что пассивный приток магния является этапом, ограничивающим общую скорость дистальной реабсорбции Генетическая регуляция канала TRPM6 Мутации в гене TRPM6 вызывают аутосомно-рецессивную гипомагниемию со вторичной гипокальциемией Данное состояние обусловлено как нарушением всасывания магния в кишечнике, так и почечной потерей магния Регуляция TRPM6 осуществляется несколькими факторами: Пищевой магний, эстрогены и кислотно-щелочной баланс Эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует перемещение белка к плазматической мембране Мутации в про-EGF или лечение ингибиторами рецептора EGF (например, цетуксимабом) вызывают изолированную почечную гипомагниемию Инсулин активирует TRPM6 через сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы Фактор транскрипции Prox-1 регулирует экспрессию TRPM6 и тиазид-чувствительного котраспортера (NCC) Базолатеральный выход и роль Na-K-АТФазы Механизм выхода магния через базолатеральную мембрану изучен не полностью Белок CNNM2, локализованный на базолатеральной мембране, рассматривается как кандидат на роль пути выхода Мутации в гене CNNM2 приводят к доминантной изолированной почечной потере магния Дистальная реабсорбция зависит от работы Na-K-АТФазы Мутации в ее субъединицах (FXYD2 или альфа-1) вызывают тяжелую гипомагниемию Калийные каналы Kir4.1 (KCNJ10) и Kir5.1 (KCNJ16) обеспечивают рециркуляцию калия, способствуя активности Na-K-АТФазы Мутации в KCNJ10 вызывают синдром SeSAME или EAST (судороги, глухота, атаксия и тубулопатия) Влияние диуретиков и генетических вариантов Действие тиазидных диуретиков Длительное применение тиазидов связано с гипомагниемией и почечной потерей магния Синдром Гительмана (аномалия гена NCC) также характеризуется почечной потерей магния Механизм связан с тем, что тиазиды и отсутствие NCC снижают экспрессию канала TRPM6 Сопутствующий дефицит калия также может вносить вклад в развитие гипомагниемии Магнийсберегающие эффекты В отличие от тиазидов, амилорид является магнийсберегающим диуретиком Предполагается, что он гиперполяризует мембранный потенциал, тем самым увеличивая движущую силу для входа магния в клетку Геномные ассоциации Исследования выявили ассоциации концентрации магния в сыворотке с вариантами в генах MUC1, DCDC5, ATP2B1 и PRMT7 Экскреция магния с мочой также связана с вариантами в гене ARL15 Регуляция концентрации магния в плазме Особенности гормонального контроля Отсутствие специфической регуляции В отличие от других ионов, магний рассматривается организмом как «сирота»: не существует гормонов, играющих существенную роль в регуляции его экскреции с мочой Костная ткань, являющаяся основным резервуаром магния, не вступает в активный обмен с циркулирующим магнием Это резко контрастирует с регуляцией натрия (альдостерон, ПНУП), воды (АДГ), калия (альдостерон) и кальция (ПТГ, витамин D, кальцитонин) Динамика при отрицательном балансе Невозможность быстрой мобилизации запасов означает, что при отрицательном балансе первоначальные потери происходят в основном из внеклеточной жидкости Установление равновесия с костными запасами начинается не ранее чем через несколько недель Концентрация магния в плазме быстро падает при отрицательном балансе, что ведет к резкому снижению экскреции магния, если отсутствует почечная потеря Защитные механизмы Усиление реабсорбции в петле Генле и дистальном канальце защищает концентрацию в плазме от дальнейших потерь Фракционная экскреция магния (3-5% в норме) может падать ниже 0,5% при дефиците магния из-за внепочечных потерь Риски при почечной недостаточности При снижении функции почек механизмов защиты от гипермагниемии не существует В этой ситуации продолжающееся потребление приводит к задержке магния преимущественно во внеклеточной жидкости Клеточные запасы и цитозольная активность Содержание внутри клетки Общее содержание внутриклеточного магния составляет примерно 8-10 ммоль/л Большая часть клеточного магния связана с АТФ, другими внутриклеточными нуклеотидами и ферментными комплексами Концентрация свободного цитозольного магния находится в диапазоне от 0,6 до 0,8 ммоль/л Транспорт в клетку и из нее Изменения уровня магния в плазме медленно влияют на содержание магния в клетках Поступление магния в клетки происходит пассивно благодаря благоприятному электрохимическому градиенту и не требует затрат энергии Однако для выведения магния должен существовать энергозависимый механизм экструзии, так как свободный магний внутри клетки находится значительно ниже уровня электрохимического равновесия В ряде тканей описан АТФ-зависимый натрий-магниевый обменник, но его физиологическая важность не установлена Резюме Ключевые положения Баланс магния Баланс магния является функцией его поступления и выведения; среднее суточное потребление составляет 360 мг Изменения в потреблении уравновешиваются изменениями почечной реабсорбции Почечная обработка 80% магния плазмы фильтруется в клубочках 15-25% реабсорбируется в проксимальном канальце; 60-70% — в толстом восходящем колене петли Генле; 5-10% — в дистальном канальце Транспорт в петле Генле происходит путем парацеллюлярной диффузии, облегчаемой белками клаудин-16 и клаудин-19 Регуляция экскреции Концентрация магния в плазме — основной физиологический регулятор его выведения с мочой Гипермагниемия подавляет транспорт в петле, а гипомагниемия стимулирует его Факторы, снижающие транспорт в петле: гиперкальциемия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, дефицит фосфатов, петлевые диуретики и генетические мутации Дистальный транспорт и плазма Амилорид стимулирует дистальный транспорт магния, тогда как тиазидные диуретики могут приводить к его потере Из-за отсутствия быстрого обмена с костным резервуаром уровень магния в плазме быстро падает при отрицательном балансе Транспорт ионов в толстом восходящем колене петли Генле Схематическое представление транспортных механизмов в толстом восходящем колене петли Генле Насос Na-K-АТФаза в базолатеральной (перитубулярной) мембране выкачивает Na из клетки и закачивает K в клетку Это создает низкую внутриклеточную концентрацию Na, что приводит в действие электронейтральный Na-K-2Cl котранспортер (NKCC2) на апикальной мембране Движение K и Cl внутрь клетки происходит против их электрохимических градиентов и обеспечивается движением Na внутрь клетки Na, поступающий в клетку, выводится Na-K-АТФазой Большая часть K, поступающего в клетку через апикальную мембрану, возвращается в просвет через калиевые каналы (ROMK) в апикальной мембране, обеспечивая непрерывное поглощение NaCl Cl, поступающий в клетки, выходит через хлоридные каналы в базолатеральной мембране, преимущественно через каналы Clc-Kb, кодируемые геном CLCNKB Это движение катионного K в просвет плюс поток реабсорбированного Cl из клетки в перитубулярный капилляр (через хлоридные каналы) приводит к тому, что просвет становится более положительно заряженным по сравнению с перитубулярным пространством Этот электрический потенциал обеспечивает реабсорбирование катионов Na, Ca и Mg через парацеллюлярные плотные контакты по селективным путям Транспорт кальция и магния в толстом восходящем колене Na реабсорбируется через апикальный Na-K-2Cl котранспортер (NKCC2) и выкачивается базолатерально Na-K-АТФазой; Cl выходит через хлоридный канал, состоящий из хлоридного канала Kb (ClC-Kb) и барттина, а K рециркулирует апикально через калиевый канал входящего выпрямления ROMK, генерируя тем самым положительный потенциал в просвете канальца Кроме того, трансклеточная реабсорбция NaCl создает градиент концентрации в дистальном отделе толстого восходящего колена (TAL), способствующий обратному току NaCl В присутствии Na-селективной парацеллюлярной проницаемости, опосредованной комплексом клаудина-16 и -19 (CLDN16/19), это создает диффузионный потенциал NaCl, который увеличивает трансепителиальное напряжение Ca и Mg реабсорбируются пассивно через парацеллюлярный путь под действием положительного электрического потенциала просвета Парацеллюлярная пора для двухвалентных катионов может состоять из клаудина-16 и, возможно, клаудина-19 Уровни Ca в крови регулируют этот процесс, стимулируя кальций-чувствительный рецептор (CaSR), который негативно регулирует кальциневрин и ядерный фактор активированных Т-клеток цитоплазматический-1 (NFATc1) NFATc1 повышает транскрипцию микроРНК miR-9 и miR-374, которые ингибируют экспрессию клаудина-14 (CLDN14) — белка, который в норме связывается с клаудином-16 и -19 и ингибирует их Транспорт магния в дистальном извитом канальце Магний поступает с люминальной стороны через магниевый канал — катионный канал переходного рецепторного потенциала 6 (TRPM6), что обеспечивается гиперполяризованным мембранным потенциалом, создаваемым апикальным калиевым каналом Kv1.1 Эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует перемещение TRPM6 к поверхности клетки Гамма-субъединица Na-K-АТФазы участвует в выкачивании натрия из клетки, чему способствует базолатеральная рециркуляция калия через калиевый канал Kir4.1/5.1 Базолатеральный выход магния может происходить через циклин M2 (CNNM2), который действует как магниевый канал или транспортер
