Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона)

Определение Болезнь Вильсона (БВ) — редкое тяжёлое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печёночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях Синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия Относится к числу трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением и полиморфизмом клинической симптоматики Клинически манифестирует как в детском и подростковом, так и в более старшем возрасте При отсутствии медь-элиминирующей терапии заболевание является фатальным Этиология и патогенез Развивается при наличии патогенных вариантов В компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии В гене АТР7В , который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов Ген ATP7B кодирует одноимённый медь-транспортирующий белок из группы АТФаз Р-типа Располагается в транс-Гольджи аппарате Дисфункции белка ATP7B вследствие мутации в гене ATP7B сопровождаются: Нарушением выведения меди с желчью Накоплением меди сначала в печени, а затем в других тканях Особенно в центральной нервной системе, почках или роговице Следствием дисфункции белка-переносчика ATP7B – нарушение переноса меди из apo- в холоцерулоплазмин (основной циркулирующий переносчик меди в организме человека), что приводит к Нестабильности белка Снижению доступности меди для клеточных метаболических процессов Тип наследования – аутосомно-рецессивный К настоящему времени в гене АТР7В описано более 700 патогенных вариантов Большая часть патогенных вариантов – миссенс Нонсенс, инсерции/делеции и мутации сайтов сплайсинга также встречаются Распространённый патогенный вариант в гене АТР7В среди европеоидной расы – H1069Q Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы – носители, по крайней мере, одного аллеля с таким вариантом В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии — 26,3% В настоящее время чётких корреляций между патогенными вариантами и фенотипами БВ неизвестно Медь – важный микроэлемент и кофактор ферментов, по общему содержанию в теле человека занимает третье место среди переходных металлов, незаменимых для организма Регулирует клеточные процессы Является регулятором клеточных сигнальных путей Участвует во многих физиологических процессах Включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и обмен железа Медьсодержащие металлотионины включают Супероксиддисмутазу Cu/Zn Цитохромоксидазу Бета-гидроксилазу допамин Лизилоксидазу Играет важную роль в сшивании коллагена во внеклеточном матриксе и соединительной ткани Физиологическая потребность Верхний допустимый уровень потребления составляет 5 мг/сут Для взрослых – от 0,9 до 1,7 мг/сутки Для детей – от 0,5 до 1,0 мг/сут В зависимости от возрастной группы Медь поступает в основном с пищей Выводится с желчью для поддержания гомеостаза меди Всасыванию в проксимальных отделах тонкой кишки подвергается от 20% до 50% меди, остальное экскретируется с фекальными массами В крови связывается с альбумином и транскупреином и транспортируется через портальную вену в печень Богаты медью печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи, злаки Снижение функции медь-транспортирующей АТФазы приводит к нарушению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению её встраивания в церулоплазмин В результате патогенных вариантов в гене АТР7В в компаунд-гетерозиготном или гомозиготном состоянии При БВ в крови наблюдается снижение содержания церулоплазмина Период полужизни апоцерулоплазмина значительно короче такового у церулоплазмина, нагруженного медью (5 ч против 5,5 сут) Примерно у трети пациентов с БВ уровень церулоплазмина в крови может быть в пределах нормальных значений Использование метода определения медь-зависимой оксидазной активности позволяет точнее определить содержания апоцерулоплазмина, в то время как иммунологические тесты могут завышать получаемые значения, т.к. не способны дифференцировать апо- и голоцерулоплазмин Следствие дефицита медь-транспортирующей АТФазы – накопление меди в различных органах и тканях Это обусловливает полиморфизм клинических появлений БВ Первоначально – в печени По мере прогрессирования заболевания и при отсутствии лечения, когда способность печени аккумулировать медь исчерпывается, – в головном мозге, роговице глаз и почках, что обусловливает полиморфизм клинических появлений Накопление меди в паренхиматозных органах сопровождается снижением содержания общей меди в сыворотке В норме около 90% общей меди составляет медь, связанная с церулоплазмином Несмотря на важнейшую роль меди во многих физиологических процессах, её избыток является губительным для организма Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы образованием свободных радикалов с развитием Перекисного окисления липидов Повреждением белков, нуклеиновых кислот, митохондрий, в сочетании с истощением антиоксидантных систем Медь может ингибировать функции многих белков, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами Избыток меди активирует проапоптотические механизмы Всё это приводит к разрушению перегруженных медью клеток, преимущественно гепатоцитов. Лизис таких гепатоцитов обусловливает Повышение содержания свободной меди в сыворотке Компенсаторному повышению её суточной экскреции с мочой Накоплению в других органах-мишенях Избыток свободной меди в сыворотке может приводить к гемолитическим кризам Внутриклеточная перегрузка медью индуцирует выработку активных форм кислорода, что приводит к Окислительному стрессу, который сопровождается изменениям проницаемости митохондриальных мембран Повреждению ДНК Увеличению экспрессии проапоптотических белков, а затем индуцирует апоптоз Метаболизм меди в нормальных гепатоцитах и гепатоцитах, пораженных болезнью Вильсона. Источник: AMBOSS Wilson disease Эпидемиология Болезнь Вильсона – редкое (орфанное) заболевание Распространённость – около 1 случая на 7 000-10 000 населения Частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B – около 1:40 Часто указывается распространённость 1:30,000 Более поздние исследования из Китая и Франции свидетельствуют о низкой распространенности 1: 56,000 и 1:66,000 В России в 2014 и 2015 гг. зарегистрировано 572 и 602 пациента с диагнозом БВ, что составило 0,39 и 0,41 на 100 000 населения соответственно (из них детей 16,9%) Реальная распространенность заболевания предполагается более высокой В гене ATP7B более 700 мутаций вызывают БВ Миссенс-мутация H1069Q наиболее распространенная (50-80%) среди населения Европы и Америки Мутация R778L более распространена (14-49%) в странах Дальневосточной Азии Глобальная генетическая распространенность примерно в 1:7026 Согласно прогнозам, гетерозиготность в Великобритании составит 2,5% от общей численности населения С 2005 по 2009 год было зарегистрировано 415 новых случаев Примерно половина из них были моложе 18 лет Несоответствие между количеством клинически выявленных БВ и предполагаемой генетической распространенностью может быть связано С генетической фенотипической гетерогенностью Низкой частотой диагностики Особенно в педиатрической возрастной группе, когда у детей наблюдаются едва заметные нейропсихиатрические признаки и симптомы В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом доля больных с вариантом H1069Q В гетерозиготном состоянии — 50% В гомозиготном состоянии – 26,3% МКБ Е83.0 – Нарушения обмена меди Классификация Клиническая картина БВ характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений Это нашло своё отражение в различных классификациях заболевания В настоящее время чаще всего используется классификация БВ, в основе которой лежит клинико-патоморфологический принцип Выделяют следующие формы БВ Бессимптомная форма Около 10% случаев Клинических проявлений нет Диагноз установлен до проявления симптомов Абдоминальная (печёночная) форма Около 40% случаев Раннее начало, преимущественно с острой печёночной недостаточности или признаков хронической печёночной недостаточности Фульминантная печёночная недостаточность Цирроз печени Церебральная (неврологическая) форма Около 40–50% случаев Экстрапирамидные нарушения : тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, хорея, атетоз Психические нарушения : депрессия, раздражительность, расторможенность поведения, психотические эпизоды Смешанная форма: сочетание неврологических и печёночных проявлений О рекомендации Оригинальная версия — Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) Кодирование по МКБ: E83.0 Год утверждения (частота пересмотра): 2024 Пересмотр не позднее: 2026 Возрастная категория: Взрослые, Дети Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, Некоммерческое Партнерство «Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений», Российское трансплантологическое общество , Автономная некоммерческая организация «Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов» Список сокращений АЛТ — аланинаминотрансфераза АСТ — аспарагинаминотрансфераза АТФаза — аденозинтрифосфатаза БВ — болезнь Вильсона ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза МНО — международное нормализованное отношение ОТП — ортотопическая трансплантация печени ПИ — протромбиновый индекс УЗИ — ультразвуковое исследование ЩФ — щелочная фосфатаза МРТ — магнитно-резонансная томография ЭЭГ — электроэнцефалография ЦНС — центральная нервная система