Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

Определение Неалкогольная жировая болезнь печени Хроническое заболевание печени, связанное с метаболической дисфункцией, при котором более чем в 5% гепатоцитов определяется макровезикулярный стеатоз Охватывает патологический спектр от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цирроза печени (ЦП) Простой стеатоз и НАСГ два отдельных патологических состояния с различным прогнозом Простой стеатоз Состояние, при котором отсутствует воспаление и фиброз Самостоятельный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений Может иметь прогрессирующее течение с развитием фиброза, но скорость его прогрессирования значительно меньше, чем при исходном НАСГ Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) Характеризуется стеатозом, внутридольковым воспалением, баллонной дегенерацией гепатоцитов и может протекать с развитием перицентрального и перисинусоидального (реже портального) фиброза Является клинически прогрессирующей формой НАЖБП с риском развития ЦП, гепатоцеллюлярного рака, ССЗ и их осложнений Новая номенклатура жировой болезни печени Понятие «жировая болезнь печени» стало объединяющим термином, в ее составе выделены различные нозологические формы, в том числе НАЖБП Новое название для НАЖБП – Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП, Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease) Оптимизированы диагностические критерии этого заболевания Мнение российских экспертов касаемо новой номенклатуры Использовать оптимизированные диагностические критерии НАЖБП в клинической практике, включить их в данные рекомендации Для работы с официальной медицинской документацией использовать термины «НАЖБП» и «НАСГ» Ввиду необходимости применения МКБ-10 В научных целях можно применять новые термины с согласованным и утвержденным переводом на русский язык Например, МАЖБП – для НАЖБП, метаболически ассоциированный стеатогепатит (МАСГ) – для НАСГ Этиология и патогенез Мультифакторный патогенез Инсулинорезистентность Нарушение аутофагии Липотоксичность Воспаление Дисбаланс цитокинов и адипокинов Активация иннантного иммунитета и микробиоты Воздействие экологических и генетических факторов Ключевой момент в развитии НАЖБП – нарушение системного энергетического баланса, характеризующееся избытком субстратов, преимущественно углеводов и жирных кислот К основным источникам свободных (неэтерифицированных) жирных кислот, поступающих в печень, относят Их повышенное высвобождение из адипоцитов (около 60%) Конверсию углеводов в печени (липогенез de novo , 26%) Избыточное потребление жиров в пищу (14%) Инсулинорезистентность (ИР) – снижение чувствительности периферических тканей (мышц, жировой ткани, печени) к инсулину Имеется корреляция между высокоуглеводной диетой и НАЖБП Чрезмерное потребление углеводов и повышенный уровень глюкозы в крови оказывают токсическое воздействие на клетки Формирование ИР в печени сопровождается повышением глюконеогенеза и снижением гликогенеза с развитием гипергликемии ИР приводит к снижению поглощения глюкозы адипоцитами и мышцами Гепатоциты могут секретировать дипептидилпептидазу 4-го типа, которая способствует воспалению жировой ткани и формированию ИР Метаболическая дисрегуляция адипоцитов создает условия для избыточного липолиза триглицеридов (ТГ), высвобождения СЖК в кровоток и их попадания в печень В гепатоцитах при НАЖБП избыток глюкозы и фруктозы усиливает липогенез de novo . При этом, в отличие от глюкозы, вовлечение фруктозы в этот процесс не регулируется гликолизом Жировая ткань – основной источник СЖК и эндокринный орган, секретирующий адипокины с системными регуляторными эффектами Лептин и адипонектин, продуцируемые висцеральными адипоцитами, влияют на НАЖБП, регулируя аппетит, влияя на состав жира, чувствительность к инсулину и воспаление При НАЖБП происходит снижение продукции адипонектина и увеличение синтеза лептина, а при НАСГ уровни сывороточного лептина повышены В сравнении со здоровыми Гиперлептинемия и низкие уровни растворимого рецептора лептина (лептин-связывающего белка) свидетельствуют о лептинорезистентности периферических тканей и выявляются у пациентов с НАЖБП в большей степени, чем у лиц с ожирением без стеатоза печени Избыточная продукция провоспалительных цитокинов макрофагами висцеральной жировой ткани имеет решающее значение в развитии системного воспаления при ожирении Активированные макрофаги секретируют цитокины и хемокины, способствуют развитию локальной ИР, ведущей к нарушению регуляции липидного обмена, и могут формировать системную ИР Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ) 1β, ИЛ-6 и CCL2 (C-C Motif Ligand – цитокин, относящийся к группе С-С хемокинов) Провоспалительные медиаторы активируют ключевые транскрипционные факторы, приводя к повреждению гепатоцитов, воспалению и стимуляции фиброгенеза Транскрипционные факторы JNK (Jun N-концевая киназа) и NF-κB (ядерный фактор каппа-би) Нарушения аутофагии и липотоксичность Аутофагия – универсальный внутриклеточный катаболический процесс, при котором дисфункциональные или избыточные органеллы идентифицируются, метятся, доставляются к лизосомам и поглощаются для деградации в строительные блоки с последующим использованием на нужды клетки Включает липофагию, митофагию, ретикулофагию и пексофагию Специфичность селективной аутофагии важна для уменьшения повреждения гепатоцитов, вызванного аномальным накоплением дисфункциональных органелл при НАЖБП Связь аутофагии с апоптозом делает ее важным игроком в регуляции клеточной жизни и смерти Ключевая роль в этих процессах отводится белку беклин-1, запускающему формирование и созревание фагофоры. В комплексе с белком Bcl-2 он ингибирует аутофагию, а нарушение этого взаимодействия вследствие конкурентного образования связи Bcl-2/Bax ведет к ее активации . Беклин-1 в комплексе с Bcl-2 функционирует как переключатель между аутофагией и апоптозом Bcl-2 — B-Cell Leukemia/Lymphoma 2 – внутриклеточный белковый фактор, регулятор апоптоза. Bcl-2/Bax — BCL2 Associated X Protein – bcl-2-подобный белок 4 Поступление в гепатоцит СЖК и накопление ТГ, первоначально стимулирует адаптационные способности гепатоцита, а затем приводит к их истощению В клетке развивается дефицит аденозинтрифосфата (АТФ), накапливается аденозинмонофосфат (АМФ), что активирует работу аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМПК). Она запускает процесс аутофагии, который при НАЖБП направлен на элиминацию липидных капель (липофагия), поврежденных митохондрий (митофагия), промежуточных продуктов синтеза ТГ АМПК модулирует печеночный липогенез посредством нескольких механизмов Фосфорилирование (и инактивация) факторов транскрипции SREBP-1c индуцирует экспрессию семейства генов, участвующих в утилизации глюкозы и синтезе жирных кислот SREBP-1c — фактор транскрипции 1, связывающий регуляторный элемент стерола Активация SREBP-2 приводит к увеличению захвата и синтеза холестерина. Активация ChREBP в жировой ткани индуцирует липогенез de novo из глюкозы, а в печени его индукция глюкозой способствует гликолизу и липогенезу. Таким образом АМПК играет роль в развитии стеатоза печени SREBP-2 (фактор транскрипции 2 – ключевой регулятор обмена холестерина. ChREBP (Carbohydrate-Responsive Element-Binding Protein – углевод-реагирующий элемент-связывающий белок Играет роль в развитии сахарного диабета (СД) 2-го типа, дислипидемии Активность АМПК снижена у пациентов с НАЖБП, а ее агонисты могут быть эффективны в лечении этого заболевания Большое влияние на АМПК-зависимую аутофагию оказывает гиперактивация серин-трениновой киназы mTOR Механической мишени рапамицина Ингибирует лизосомальный биогенез и процессы аутофагии Это происходит под влиянием цитозольной перегрузки Ca 2+ , оксидативного стресса, индуцируемого липотоксичностью СЖК, диацилглицеринов, церамидов, лизофосфатидилхолин и ХС Развивается стресс эндоплазматического ретикулума и лизосомальная дисфункция, усугубляются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и происходит повреждение или гибель гепатоцитов Оксидативный стресс и митохондриальная дисфункция Повышенное поступление СЖК в печень приводит к усилению их пероксисомного α- и β-окисления, а также ω-микросомального окисления с участием цитохрома Р-450, что ведет к инициации ПОЛ Повышенная утилизация СЖК в митохондриях сопровождается продукцией активных форм кислорода, повреждающих эти органеллы, формируя митохондриальную дисфункцию и прогрессирующий энергодефицит Подавляются основные энергозависимые процессы в гепатоцитах, нарушается работа ферментативных и неферментативных компонентов антиоксидантной защиты, происходит образование новых свободных радикалов и гидроперекисей липидов, которые под влиянием каталитической активности ионов железа образуют вторичные свободнорадикальные продукты Такой оксидативный каскад характеризуется повреждением гепатоцитов и приводит к развитию воспаления, стимуляции звездчатых клеток (ЗК) и фиброгенезу Иммунные механизмы воспаления и фиброгенеза При избыточном потоке СЖК или других патогенов из кишечника в печень купферовские клетки фагоцитируют патогенные факторы и представляют их через рецепторы опознавания паттерна (PRRs) Эти рецепторы включают толл-подобные рецепторы (TLR) и нуклеотидные олигомеризационные доменоподобные рецепторы (NLRs) Инфламмасомы через белок NLR активируют каскад событий, в итоге которых активируется фактор транскрипции NF-κB Купфферовские клетки, в зависимости от внешнего индуктора, дифференцируются в фенотипы M1 или M2 М1 вырабатывает провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-12 М2 способен стимулировать секрецию ИЛ-4, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), обладающих противовоспалительным действием Продуцируемые активированными макрофагами ИЛ-6 и ФНО-α ответственны за прогрессирование НАСГ Т-хелперные лимфоциты После иммунной активации Т-клетки дифференцируются в Th1-, Th2- и Th17-эффекторные клетки НАСГ характеризуется избытком Th1 производных цитокинов, таких как интерферон (ИФН) γ, и дефицитом Th2-производных цитокинов – ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 Th17-клетки, продуцирующие ИЛ-17, инфильтрируют печень при НАСГ и усиливают воспаление и фиброз, влияя на макрофаги и ЗК Цитотоксические CD8 + Т-клетки в печени при НАЖБП продуцируют ИФН-γ и ФНО-α, что приводит к увеличению стеатоза, ИР, воспаления и активации ЗК ЗК превращаются в активированный фенотип (миофибробласты), интенсивно пролиферируют и продуцируют коллаген, фибронектин, ламинин, гиалуроновую кислоту, матричные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы Накопление фибриллообразующих коллагенов (I и III типов) в пространстве Диссе обусловливает капилляризацию синусоидов, нарушение архитектоники печени, локальную гипоксию и прогрессирование фиброгенеза Ось «кишечник – печень» Микробиота играет жизненно важную роль в поддержании целостности кишечного барьера и проницаемости кишечника Среди комменсальных организмов, населяющих кишечник человека, доминируют 4 основных типа: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria Кишечная микробиота активно участвует в биокинетике желчных кислот с образованием их метаболитов, опосредованно влияя на развитие НАЖБП через рецепторы желчных кислот,, которые модулируют метаболизм питательных веществ и чувствительность к инсулину Рецепторы желчных кислот — фарнезоидный X-рецептор (FXR), мембранный рецептор желчных кислот (TGR5, GPBAR1) и рецептор витамина D (VDR) Нарушение состава микробиоты может повреждать кишечный эпителий и разрушать белки плотных соединений, что приводит к попаданию из кишечника бактерий, продуцируемого бактериями этанола и эндотоксинов в портальный кровоток Это индуцирует воспаление и фиброгенез в печени, способствуя ее повреждению Генетические аспекты Выявлены десятки генов, полиморфизмы в которых могут быть взаимосвязаны с развитием НАЖБП и НАСГ Выявлена ассоциация неблагоприятного течения НАЖБП (развитием НАСГ, фиброза и ГЦР) и полиморфизмов rs738409 в гене PNPLA3 и rs58542926 в гене TM6SF2 PNPLA3 — пататин-подобный домен, содержащий 3 фосфолипазу, ген адипонутрина. TM6SF2 — трансмембранный белок 6 суперсемейства-2 Эти мутации имеют значение для российской популяции Исследования были проведены лишь в отдельных регионах РФ Тиреоидные гормоны и НАЖБП Гормоны щитовидной железы модулируют печеночный метаболизм глюкозы и липидов Обсуждается роль гипотиреоза в развитии и прогрессировании НАЖБП Снижение активации рецепторов гормонов щитовидной железы (THR-β) способствует увеличению стеатоза, в том числе через митохондриальную дисфункцию Патогенез НАЖБП – целый комплекс патологических процессов, протекающих параллельно. НАЖБП требует мультидисциплинарного подхода Стратегия лечения должна быть направлена на коррекцию разных сторон патологических изменений Эпидемиология НАЖБП самое распространенное хроническое неинфекционное заболевание печени Поражает от 25 до 30% взрослых жителей в большинстве стран Распространенность НАЖБП в РФ растет: 27 в 2007 г., 37,3% в 2015 г. В 2022 году распространенность НАЖБП в России составила 38,5% для мужчин и 26,6% для женщин Распространенность НАСГ корректно оценить сложно, поскольку для правильного диагноза требуется биопсия печени НАСГ встречается у 3–5% населения мира, большинство из которых страдает несколькими сопутствующими заболеваниями Согласно результатам другого исследования НАСГ встречается у 14% людей среднего возраста, также он значимо ассоциирован с наличием у пациентов СД 2-го типа и ожирения Развитие фиброза при НАСГ определяет его клинические исходы У 20% пациентов развивается ЦП и (или) ГЦР, что служит основной причиной их смерти Распространенность НАСГ в мире к 2030 г. увеличится до 15–56% НАЖБП тесно ассоциирована с различными коморбидностями Ожирение встречается у 51,34% при НАЖБ и 81,83% при НАСГ СД 2-го типа – у 22,51% при НАЖБ и 43,63% при НАСГ Гиперлипидемия/дислипидемия — 69,16% при НАЖБ и 72,13% при НАСГ Артериальная гипертензия – 39,34% при НАЖБ и 67,97% при НАСГ Метаболический синдром — 42,54% при НАЖБ и 70,65% при НАСГ Отмечается тенденция к увеличению доли НАЖБП в структуре этиологических факторов ЦП и ГЦР, в том числе развивающегося без стадии цирроза МКБ К75.8 – Другие уточненные воспалительные болезни печени K76.0 – Жировая печень (дегенерация печени), не классифицированная в других рубриках Классификация Два основных фенотипа НАЖБП Стеатоз НАСГ НАСГ требует гистологической верификации В дальнейшем тексте рекомендаций при формулировке показаний к проведению диагностических и лечебных мероприятий используется преимущественно термин НАЖБП Вопросы ведения пациентов с ЦП при НАСГ рассматриваются в клинических рекомендациях, посвященных ЦП О рекомендации Оригинальная версия — Неалкогольная жировая болезнь печени Кодирование по МКБ: K75.8, K76.0 Год утверждения (частота пересмотра): 2024 Пересмотр не позднее: 2026 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Российское общество по изучению печени, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Российская ассоциация эндокринологов, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Национальное общество профилактической кардиологии, Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров» Список сокращений АГ – артериальная гипертензия АЛТ – аланинаминотрансфераза АМПК – аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMP-activated protein kinase) АТФ – аденозинтрифосфат АМФ – аденозинмонофосфат АССЗ – атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания АСТ – аспартатаминотрансфераза АРАII – антагонисты рецепторов ангиотензина II ВГН – верхняя граница нормы ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза ГМГ-КоА-редуктаза – 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1 ГЦР – гепатоцеллюлярный рак ДИ – доверительный интервал ДПП-4 – дипептидилпептидаза 4-го типа ЖКБ – желчнокаменная болезнь ЗК – звездчатые клетки иАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИЛ – интерлейкин ИНПГ-2 – ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа ИМТ – индекс массы тела ИР – инсулинорезистентность ИФН – интерферон КР – клинические рекомендации ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности ЛПУ – лечебно-профилактическое учреждение МАЖБП – метаболически ассоциированная жировая болезнь печени МАСГ – метаболически ассоциированный стеатогепатит МетАБП – метаболически ассоциированная жировая болезнь печени в сочетании с избыточным употреблением алкоголя МетС – метаболический синдром МКБ – международная классификация болезней МРТ – магниторезонансная томография МRI-PDFF (Magnetic Resonance Imaging-Derived Proton Density Fat Fraction) – магнитно-резонансная томография с измерением доли жира, взвешенной по протонной плотности НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ – неалкогольный стеатогепатит ПГТТ – пероральный глюкозотолерантный тест ПОЛ – перекисное окисление липидов ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система РКИ – рандомизированное контролируемое исследование рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации СД – сахарный диабет СЖК – свободные жирные кислоты ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ТГ – триглицериды УДХК** – урсодезоксихолевая кислота** УЗИ – ультразвуковое исследование ФНО-α – фактор некроза опухоли-альфа ХБП – хроническая болезнь почек ХС – холестерин ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦП – цирроз печени ЩФ – щелочная фосфатаза ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия ЭФЛ – эссенциальные фосфолипиды (фосфолипиды) APRI (Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index) – отношение аспартатаминотрансаминазы к количеству тромбоцитов AUROC (Area Under Receiver Operating Characteristic Curve) – показатель для оценки характеристик классификатора (площадь под кривой вероятности, эквивалентная вероятности) Bax (BCL2 Associated X Protein) – bcl-2-подобный белок 4 Bcl-2 (B-Cell Leukemia/Lymphoma 2) – внутриклеточный белковый фактор, регулятор апоптоза BSEP (Bile Salt Export Pump) – насос экспорта желчных кислот cAMP/PKA (cAMP-Dependent Protein Kinase) – циклическая аденозинмонофосфат-зависимая протеинкиназа А CAP (Controlled Attenuation Parameter) – параметр контролируемого затухания CCL2 (C-C Motif Ligand) – цитокин, относящийся к группе С-С хемокинов ChREBP (Carbohydrate-Responsive Element-Binding Protein) – углевод-реагирующий элемент-связывающий белок DGUOK (Deoxyguanosine Kinase) – митохондриальная дезоксигуанозин киназа FIB-4 (Fibrosis-4 Index) – индекс фиброза-4 FLI (Fatty Liver Index) – индекс стеатоза печени FXR (Farnesoid X Receptor) – фарнезоидный X-рецептор GPBAR1 (The G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 1) – G-протеин-связанный рецептор желчных кислот 1 HbA1c – гликированный гемоглобин (A1c) HOMA-IR (Homeostasis Model Assesment for Insulin Resistance) – индекс инсулинорезистентности JNK – Jun N-концевая киназа, стресс-активируемые протеинкиназы LOLA – L-орнитин-L-аспартат (орнитин) М2 – второй тип макрофагов (альтернативно активированные макрофаги) MPV17 (Mitochondrial Inner Membrane Protein MPV17) – белок внутренней мембраны митохондрий MPV17 mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) – мишень рапамицина млекопитающих NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) – неалкогольная жировая болезнь печени NAS (NAFLD Activity Score) – шкала активности НАЖБП NFS (NAFLD Fibrosis Score) – оценка фиброза при НАЖБП NF-κB (Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells) – ядерный фактор каппа-би NHE3 (Sodium-Hydrogen Exchanger 3) – натрий-водородный обменник 3 NLR (NOD-Like Receptor) – NOD-подобные рецепторы NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) – белок (переносчик стеролов) Ниманна – Пика типа C1 PCSK (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) – пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексина типа 9 PDFF (Proton Density Fat Fraction) – протонная плотность фракции жира PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing Protein 3) – пататин-подобный домен, содержащий 3 фосфолипазу, ген адипонутрина POLG (DNA Polymerase Subunit Gamma) – ДНК-полимеразная субъединица гамма PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) – рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором PRRs (Pattern Recognition Receptors) – рецепторы опознавания паттерна SREBP-1c (Sterol Regulatory Element-Binding Transcription Factor 1с) – стерол-регуляторный элемент-связывающий фактор транскрипции 1 SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Transcription Factor 2) – стерол-регуляторный элемент-связывающий фактор транскрипции 2 TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) – трансформирующий фактор роста бета TGR5 (Takeda G Protein-Coupled Receptor 5) – мембранный рецептор желчных кислот Th (T-Helper) – Т-хелпер THR-β (Thyroid Hormone Receptor β) – бета-рецептор гормона щитовидной железы TLR (Toll-Like Receptors) – толл-подобные рецепторы TM6SF2 (Transmembrane 6 Superfamily Member 2) – трансмембранный белок 6 суперсемейства-2 VDR (Vitamin D-Receptor) – рецептор витамина D