Неонатальный холестаз

Определение Неонатальный холестаз Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы в периоде новорожденности ↑ компонентов желчи в крови ↓ в кишечнике Синонимы Гипербилирубинемия новорождённых, обусловленная нарушением экскреции билирубина Прямая гипербилирубинемия новорождённых Синдром сгущения желчи Синдром холестаза Уменьшение/полное прекращение оттока желчи вследствие нарушения ее образования/ экскреции Синдром цитолиза Повышение уровня трансаминаз из-за нарушения целостности мембран гепатоцитов Печеночно-клеточная недостаточность Нарушение функции печени, сопровождающееся ↓ альбумина ↓ фибриногена ↓ холинэстеразы ↓ холестерина ↓ глюкозы ↓ протромбинового индекса/ ↑ ↑ протромбинового времени ↑ международного нормализованного отношения Задний эмбриотоксон Врожденное помутнение периферических отделов роговицы в виде кольца молочно-белого цвета, отделенного от лимба узкой полоской прозрачной ткани Источник: healio.com Бабочковидный позвонок Сагиттальный дефект тела позвонка, обусловленный нарушением слияния двух латеральных центров хондрификации в процессе эмбриогенеза Источник: house.jofo.me Фиброз печени Избыточное разрастание соединительной ткани в портальных трактах с формированием септ Цирроз печени Структурная перестройка ткани печени с образованием узлов- регенератов и нарушением кровообращения в них Портальная гипертензия Стойкое повышение давления в бассейне воротной вены Гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков Уменьшение количества и/или размера междольковых желчных протоков Этиология и патогенез Морфофункциональные особенности новорожденных предрасполагают к нарушению оттока желчи Высокая продукция компонентов желчи в совокупности с ограниченной способностью к их выведению из организма На 4-7 сутки жизни образуется намного больше желчных кислот, чем у взрослых Желчные кислоты новорожденных имеют на поверхности дополнительные гидроксильные группы за счет которых Уменьшается индекс токсичности Снижается холекинетическая активность Из-за незрелости ферментных систем происходит Медленное выведение желчи Повышенное содержание компонентов желчи в крови Все вышеперечисленное приводит к: Гепатомегалии Повышению прямой фракции билирубина до 15-20% от уровня общего Высокому содержанием в крови ферментов – ЩФ, ГГТ и желчных кислот Может рассматриваться как пограничное состояние — физиологический холестаз новорожденных Становление системы желчеобразования и оттока устанавливается к 3-6 мес Причиной неонатального холестаза может быть Внепеченочная перинатальная патология Заболевания печени и желчевыводящих протоков Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных детей Неонатальный холестаз, обусловленный внепечёночной перинатальной патологией Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы, вызванное совокупностью патологических и ятрогенных факторов перинатального периода, а также морфофункциональной незрелостью печени Важные этиологические факторы Гипоксия/ишемия гепатобилиарной системы Гипоперфузия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Стойкая гипогликемия Метаболический ацидоз Застойная сердечно-сосудистая недостаточность Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы может быть обусловлено повышенным содержанием билирубина при ГБН Бактериальные инфекции Нахождение ребенка в ОРИТН Недоношенность Заболевания с преимущественным поражением внепеченочных желчных протоков Биллиарная атрезия (БА) Прогрессирующая облитерация внепеченочных желчных протоков, начинающаяся в период внутриутробного развития, с постепенным вовлечением в процесс внутрипеченочной желчной системы и формированием билиарного цирроза Киста общего желчного протока Врождённое расширение желчного протока, которое в 2–5% случаев вызывает полное нарушение проходимости желчевыводящих протоков и может быть причиной внепеченочного холестаза Желчные пробки/ камни общего желчного протока Сдавление общего желчного протока Неонатальный гепатит Инфекционные заболевания Вирусные Бактериальные Вызванные простейшими Токсическое поражение печени Заболевания с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков Синдром Алажилля синдромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, артериопечёночная дисплазия) Сочетание не менее трёх из пяти основных признаков: хронический холестаз, в основе которого лежит врождённая гипоплазия внутрипечёночных желчных протоков, сердечно-сосудистые дефекты, аномалии позвоночника, дефекты глаз, характерные черепно-лицевые признаки Несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков Перинатальный склерозирующий холангит Хроническое холестатическое заболевание печени, при котором воспаляются и постепенно рубцуются внутрипечёночные и внепечёночные жёлчные протоки Полное парентеральное питание Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз ( ПВСХ) Типы ПСВХ Тип Белок (ген) Функция белка ПСВХ-1 FIC1 (ATP8B1) Поддержание амминофосфолипидов мембран клеток и, в том числе канальцевой мембраны гепатоцитов, ответственных за экскрецию желчных кислот и других компонентов желчи ПСВХ-2 BSEP (ABCB11) Экскреция желчных кислот из гепатоцитов в желчные протоки ПСВХ-3 MDR3 (ABCB4) Отвечает за транспорт фосфотидилхолина через канальцевую мембрану гепатоцита ПСВХ-4 TJP2 (TJP2) Соединяет трансмембранные белки плотных контактов с актиновым цитоскелетом, необходимые для экскреции желчных кислот ПСВХ-5 FXR (NR1H4) Транспортировка белка BSEP из ЭПР в плазматическую мембрану, ответственного за экскрецию желчных кислот ПСВХ-6 SLC51A/OSTα(SLC51A) Реабсорбции желчных кислот в кишечнике ПСВХ-7 USP53 (USP53) Является белком плотных контактов TJP1 и 2, участвующих в экскреции желчных кислот ПСВХ-8 KIF12 (KIF12) Регулирует полярность гепатоцитов и процессы внутриклеточного транспорта ПСВХ-9 ZFYVE19 (ZFYVE19) Неизвестно, может регулировать полярность ресничек и холангиоцитов ПСВХ-10 MYO5B (MYO5B) Участвует в поляризации эпителиальных клеток, а также локализации BSEP на канальцевой мембране ПСВХ-11 SEMA7A (SEMA7A) Неизвестно, может регулировать экспрессию канальцевых переносчиков желчных кислот ПСВХ-12 VPS33B (VPS33B) Регулирует полярность гепатоцитов и функции желчных канальцев Хромосомные нарушения Трисомия 13,17 или 18 хромосомы Метаболические нарушения Нарушение синтеза желчных кислот, связанное с дефицитом фермента Врожденные нарушения синтеза желчных кислот, проявляющиеся неонатальным холестазом Дефицит альфа-1- антитрипсина Галактоземия Тирозинемия Неонатальный гемохроматоз Цитрулинемия 2 типа Болезнь Вольмана Болезнь Нимана- Пика тип С Митохондриальные болезни Муковисцидоз Болезнь Дубина-Джонсона, Ротора Атрогрипоз Пероксисомальные нарушения (синдром Цельвейгера и др) Эндокринные нарушения Гипопитуитаризм Гипотериоз Рецидивирующий доброкачественный внутрипеченочный холестаз Эпидемиология Распространенность синдрома холестаза зависит от этиологии Суммарная частота встречаемости составляет 1 на 2500 новорожденных Эпидемиология некоторых заболеваний указана в Таблице 4 Таблица 4. Распространенность некоторых врожденных заболеваний печени и метаболических заболеваний, сопровождающихся неонатальным холестазом Заболевание Частота встречаемости Холестатические заболевания 1:2500 Билиарная атрезия 1:8000 — 1:21000 Синдром Алажилля 1:30000 — 50000 Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1:7000 Неонатальный гемохроматоз < 1:1000000 Муковисцидоз 1:2000 Дефицит атьфа-1-антнтрипсина 1:1800 Метаболические нарушения 1:1800 Фруктоземия 1:20000 Галактоземия 1:63000 Тирозинемия 1:100000 — 1:120000 Пероксисомальные нарушения 1:25000 Лизосомальные болезни накопления 1:130000 — 1:150000 — Болезнь Ниманна-Пика тип C — Болезнь Вольмана 1:500000 Митохондриальные болезни 1:20000 среди детей младше 16 лет МКБ P58.2 Неонатальная желтуха, обусловленная инфекцией P58.4 Неонатальная желтуха, обусловленная лекарственными средствами или токсинами, перешедшими из организма матери или введенными новорожденному P59.1 Синдром сгущения желчи P59.2 Неонатальная желтуха вследствие других и неуточненных повреждений клеток печени При уточнении причины неонатального холестаза присваивается код выявленной нозологии Классификация На сегодняшний момент классификация синдрома холестаза у новорожденных отсутствует О рекомендации Оригинальная версия — Неонатальный холестаз Кодирование по МКБ: P58.2, P58.4, P59.1, P59.2 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: дети Разработчик клинической рекомендации Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов» Ассоциация специалистов в области перинатальной медицины, оказания помощи беременной женщине и плоду, новорожденному и ребенку в возрасте до 3-х лет (АСПМ) Список сокращений АЛТ – АЛанинаминоТрансфераза АСТ – ACпартатаминоТрансфераза АЧТВ – Активированное Частичное Тромбопластиновое Время БА – Билиарная Атрезия ГГТ – γ-ГлутамилТрансфераза ЖК – Желчные Кислоты МНО – Международное Нормализованное Отношение ПНЖК – ПолиНенасыщенные Жирные Кислоты ПСВХ – Прогрессирующий Семейный Внутрипеченочный Холестаз ПТИ – Протромбиновый Индекс СА – Синдром Алажилля СЦТ – СреднеЦепочечные Триглицериды ТП –Трансплантация Печени ЩФ – Щелочная Фосфатаза ИФА – Иммуноферментный анализ УЗИ – Ультразвуковое исследование