Несахарный диабет

Определение Несахарный диабет Группа заболеваний, характеризующихся снижением реабсорбции воды в собирательных трубочках почек вследствие снижения синтеза/секреции или действия вазопрессина, классическим проявлением которого является синдром полиурии-полидипсии Этиология и патогенез Вазопрессин (син. антидиуретический гормон, АДГ) Синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса → транспортируется в аксонах нейронов этих ядер через ножку гипофиза в заднюю долю гипофиза При повышении осмотической концентрации крови активируются осморецепторы гипоталамуса → вазопрессин секретируется в кровь → взаимодействует с V2 рецепторами, расположенными на эпителиоцитах собирательных трубочек почек → вызывает перемещение водных каналов аквапорина-2 (AQP-2) в апикальную мембрану этих клеток → происходит реабсорбция воды → увеличивается объем циркулирующей крови, происходит ее «разбавление» → снижается концентрация растворенных в ней веществ (в первую очередь натрия) и осмотическая концентрация Активация аналогичных осморецепторов переднего гипоталамуса приводит к возникновению чувства жажды, что ведет к Потреблению воды Увеличению объема циркулирующей крови Снижению осмотической концентрации Период полужизни – 10-30 минут Большая часть гормона разрушается в печени и почках ферментом вазопрессиназой Вазопрессин и жажда – два основных регулятора осмотической концентрации крови и водного гомеостаза Патогенез несахарного диабета В основе лежит дефект синтеза, секреции, метаболизма или действия вазопрессина Снижается реабсорбция воды → увеличивается объем выделяемой жидкости → увеличивается концентрация растворенных в крови веществ → повышается ее осмотическая концентрация → происходит активация жажды и потребление большого количества жидкости Помимо активации осморецепторов секреция вазопрессина регулируется барорецепторами Локализованы в различных частях сердечно-сосудистой системы Преимущественно в области дуги аорты и бифуркации сонных артерий Рецепторы вазопрессина: V1a Локализованы в стенках сосудов Активация приводит к вазоконстрикции V1b Найдены во многих периферических тканях и отделах головного мозга Активация приводит к стимуляции синтеза АКТГ аденогипофизом V2 Регулируют продукцию некоторых факторов свертываемости крови Барорецепторная регуляция синтеза и секреции вазопрессина, а также его функции, не связанные с регуляцией осмотической концентрации, не вносят вклад в развитие и течение несахарного диабета Основа патогенеза Центральный несахарный диабет Нарушается синтез и/или секреция вазопрессина Нефрогенный несахарный диабет Нарушается действие вазопрессина Гестационный несахарный диабет Вазопрессин быстро разрушается Центральный (син. нейрогипофизарный, нейрогенный, гипофизарный, гипоталамогипофизарный, краниальный) несахарный диабет (ЦНД) Сопровождает большой спектр заболеваний и состояний: Повреждения головного мозга Опухолевые, инфильтративные, иммунологические поражения гипофиза Генетические аномалии По данным ряда исследований наблюдается: У 50-60% пациентов после хирургического вмешательства на гипофизе У 20% – с субарахноидальным кровоизлиянием, ЧМТ, остановкой кровообращения В большинстве случаев носит транзиторный характер и разрешается в течение дней или недель Однако у части пациентов сохраняется постоянно, что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом Особенность при повреждении головного мозга – возможное фазное течение На 5-7 день заболевания наступает фаза антидиуреза, обусловленная массивным выходом вазопрессина из поврежденных клеток, что характеризуется «задержкой» жидкости и развитием гипонатриемии. Фаза антидиуреза длится в течение 6-7 дней после чего вновь сменяется на фазу несахарного диабета или на восстановление функции нейрогипофиза Редко возникает при аденомах гипофиза Настолько редко, что в случае его возникновения при выявленном объемном образовании селлярной области с высокой долей вероятности можно предполагать, что данное образование не является аденомой гипофиза. Это обусловлено медленным ростом аденом гипофиза, обуславливающим постепенное вытеснение задней доли гипофиза кзади и кверху, что способствует сохранению его функции Часто сочетается с некоторыми опухолями – краниофарингиомой, герминомой или пинеаломой Характеризуются первичным поражением супраселлярной базальной гипоталамической области (т.е. места отхождения ножки гипофиза от гипоталамуса) Герминомы могут иметь очень маленький размер и не определяться на МРТ в течение нескольких лет от дебюта ЦНД Ранняя диагностика герминомы возможна с помощью определения в крови продуктов ее секреции: альфа-фетопротеина и бета-субъединицы ХГЧ Указанные онкомаркеры экспрессируются только частью опухолей, соответственно их отсутствие не позволяет исключить герминому и требует дальнейшего наблюдения Метастатическое поражение нейрогипофиза встречается более чем в два раза чаще, чем аденогипофиза С развитием ЦНД также ассоциированы гемобластозы и гранулематозные заболевания, такие как саркоидоз и гистиоцитоз, с поражением гипоталамо-гипофизарной области В большинстве подобных случаев патологический процесс локализован и в других органах и тканях Причиной развития может быть аутоиммунный гипофизит Является IgG4-связанным заболеванием, а также осложнением терапии препаратами-ингибиторами иммунных контрольных точек, что зачастую ассоциировано с поражением и других эндокринных органов. В ряде подобных случаев глюкокортикостероиды или другая иммуносупрессивная терапия дают положительный эффект Аутоиммунный ЦНД В последнее время выделяется как отдельное заболевание Характеризуется наличием антител к клеткам гипоталамуса, секретирующим вазопрессин Низкая специфичность исследования антител и отсутствие стандартизированных методик не позволяют их использовать в диагностических целях Наследственный ЦНД Мутация в гене AVP – единственном известном гене, кодирующем синтез вазопрессина Описано более 75 мутаций данного гена Аутосомно-доминантный тип наследования с дебютом в возрасте 1-6 лет Описаны случаи временного регресса симптомов и отсроченный дебют вплоть до возраста 16-20 лет Аутосомно-рецессивный тип наследования с дебютом в младенчестве Синдром Вольфрама (син. DIDMOAD синдром) DIDMOAD – аббревиатура от английских названий основных проявлений заболевания: несахарный диабет [Diabetes Insipidus], сахарный диабет [Diabetes Mellitus], атрофия зрительных нервов [Optic Atrophy], глухота [Deafness] Вторая по распространенности генетическая причина ЦНД Аутосомно-рецессивное заболевание, при котором сочетаются СД с абсолютной недостаточностью инсулина Слепота вследствие атрофии зрительных нервов ЦНД Глухота Генетический дефект связан с белком вольфрамином Участвует в пролиферации бета-клеток и внутриклеточном процессинге белков, а также в гомеостазе кальция Проявления этого заболевания не всегда бывают полными Чаще синдром дебютирует СД и атрофией зрительных нервов в первой декаде жизни ЦНД возникает во 2-3 декадах жизни у 70% пациентов Описаны единичные случаи Х-сцепленного наследования несахарного диабета, а также его наличие при мутациях в генах FGF8 и PCSK1 К развитию врожденного ЦНД могут приводить Не всегда имеют внешние признаки черепно-лицевых аномалий Нарушения формирования гипофиза и гипоталамуса Врожденные анатомические дефекты развития среднего и промежуточного мозга: Септооптическая дисплазия Микроцефалия Голопрозэнцефалия Нефрогенный (син. почечный) несахарный диабет (ННД) Связан с патологией V2 рецепторов вазопрессина Водных каналов AQP2 Большинство случаев дебюта ННД во взрослом возрасте – следствие приема лекарственных препаратов К ним относятся препараты лития, а также демеклоциклин, офлоксацин, рифампицин, нетилмицин, амфотерициин В, циклофосфамид, ифосфамид, метотрексат,стрептозоцин, цидофовир, фоскарнет, индинавир, тенофовир, колхицин, лобензарит, месалазин, метоксифлуран, орлистат, пимозид, этанол Также ассоциированы с развитием заболевания: Применение контрастных препаратов Гиперкальциемия Гипергаммаглобулинемия Тиреотоксикоз Гипокалиемия Избыточное потребление жидкости На молекулярном уровне приобретенный ННД обусловлен дефектом синтеза и транспорта AQP-2 Большинство случаев заболевания обратимые Разрешение наступает в течение недель после прекращения воздействия фактора, вызвавшего его Исключение – ННД, возникший вследствие приема препаратов лития В этом случае полное обратное развитие при отмене препарата наступает только в 5% случаев, частичное улучшение – в 25% В редких случаях могут приводить к ННД диабету Вследствие поражения эпителиоцитов собирательных трубочек Обструктивная уропатия Другие структурные заболевания почек Наследственный ННД С развитием ассоциированы мутации в двух генах: AVPR2 (90%) – ген рецептора вазопрессина V2 AQP2 (10%) – ген белка водных каналов аквапорина 2 Эти мутации обычно наследуются по аутосомно-рецессивному типу, однако описано несколько мутаций, вызывающих заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования Характерно X-сцепленное наследование Среди пациентов преобладают мужчины Большинство женщин-носителей этой мутации не имеют клинических проявлений заболевания В редких случаях, когда гетерозиготные женщины имеют такие же серьезные нарушения реабсорбции воды в почках, как и мужчины, считается, что при этом сосуществует инактивация функции здоровой Х-хромосомы Чаще всего дебютирует в течение первых недель или месяцев жизни За исключением аутосомно-доминантных мутаций гена AQP2 – в этих случаях характерен дебют во второй половине первого года жизни или несколько позже Гестационный несахарный диабет (ГНД) Вазопрессин ускоренно разрушается цистеинаминопептидазой плаценты (окситоциназой) — фермент, разрушающий окситоцин Из-за похожих строений вазопрессина и окситоцина окситоциназа также разрушает первый Причина повышенной активности фермента остается неизвестной Ассоциирован с Преэклампсией Острым жировым гепатозом беременных Коагулопатиями Имеет обратимый характер Эпидемиология Несахарный диабет – синдромальный диагноз, который встречается при большом количестве различных заболеваний и состояний Течение несахарного диабета, особенно нефрогенного, нередко транзиторное и обратимое Оценить его распространенность затруднительно Постоянный ЦНД Встречается со средней частотой 1:25 000 Распространенность в различных популяциях – 0,004-0,01% Пик заболеваемости – 20-30 лет Одинаково часто встречаться как у мужчин, так и у женщин Но, как показано на московской популяции, преобладают женщины в соотношении 2,2:1 В РФ ведется регистр ЦНД На 2022 г. в нем состоит более 2800 пациентов Регистр функционирует на электронной платформе, для подключения к нему и внесению данных пациентов необходимо заполнить (общий вход с регистром опухолей гипоталамо-гипофизарной области) Наследственный ННД Вызван мутацией в гене AVPR2 Распространенность – 4,4-58,0 случаев на 1 миллион новорожденных мальчиков МКБ Полиурия (R35) – начальные этапы диагностики с преимущественными проявлениями в виде учащенного мочеиспускания Полидипсия (R63.1) – начальные этапы диагностики с преимущественными проявлениями в виде жажды Гиперосмолярность и гипернатриемия (E87.0) – начальные этапы диагностики с преимущественными проявлениями в виде гипернатриемии или повышением осмоляльности крови Несахарный диабет (Е23.2) – верифицированный ЦНД или начальные этапы диагностики с высокой вероятностью наличия несахарного диабета или ЦНД Нефрогенный несахарный диабет (N25.1) – верифицированный ННД или начальные этапы диагностики с высокой вероятностью наличия ННД Классификация По этиологии: В формулировке диагноза данная характеристика обычно указывается только для врожденных вариантов Врожденный Приобретенный В зависимости от патогенеза: Центральный Нефрогенный Гестационный Типы несахарного диабета в зависимости от патогенеза Тип Основа патогенеза Центральный Нарушение синтеза и/или секреции вазопрессина Нефрогенный Нарушение действия вазопрессина Гестационный Ускоренное разрушение вазопрессина Первичная полидипсия: Состояние, сопровождающееся гипотонической полиурией Дипсогенная Состояние, когда избыточное потребление воды обусловлено нарушением жаждоощущения Психогенная Избыточное потребление воды как следствие психических нарушений Ятрогенная Выполнение рекомендаций врачей потреблять большое количество жидкости РАЭ принято решение не классифицировать первичную полидипсию как несахарный диабет Т.к. при данном состоянии реабсорбция воды в почках в большинстве случаев не нарушена Гипотоническая полиурия обусловлена потреблением большого количества жидкости О рекомендации Оригинальная версия — (проект) Кодирование по МКБ: Е23.2, N25.1, R35, R63.1, E87.0 Год утверждения (частота пересмотра): 2022 Пересмотр не позднее: – Возрастная категория: взрослые Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов Список сокращений ГНД – гестационный несахарный диабет МРТ – магнитно-резонансная томография ННД – нефрогенный несахарный диабет Т1ВИ – Т1-взвешенные изображения УДД – уровней достоверности доказательств УРР – уровней убедительности рекомендаций ЦНД – центральный несахарный диабет