Острые миелоидные лейкозы (дети)

Определение Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) Клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани, связанное с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становится блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток Этиология и патогенез ОМЛ является следствием мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки Нарушается контроль за клеточным циклом, изменяется процесс транскрипции и продукции ряда ключевых белков Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток Связь с генетическими поломками часто подтверждается обнаружением хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий) В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОМЛ остаётся неизвестной Предрасполагающие факторы, значительно увеличивающие риск Ионизирующая радиация (доказана связь со взрывом атомной бомбы) Химио- и радиотерапия по поводу других злокачественных новообразований Курение Существует дозовая зависимость, особенно очевидная для лиц старше 60 лет Около 20% ОМЛ предположительно являются следствием курения Бензол при длительном воздействии обладает канцерогенным и лейкемогенным эффектом При небольших концентрациях, с которыми чаще сталкиваются на производстве, взаимосвязь с повышенным риском не доказана При постоянном воздействии малых доз радиации доказательств увеличения частоты заболеваемости пока не получено Вторичный ОМЛ Впервые взаимосвязь с предшествующей ХТ и лучевым лечением отмечена у пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина Повышение частоты обусловлено не столько кумулятивной дозой, сколько интенсивностью дозового воздействия Риск наиболее высок в период от 2 до 9 лет после завершения предшествующей ХТ В 85% случаев возникает в сроки до 10 лет от окончания лечения Этиология и специфические факторы полностью не изучены, в патогенез вовлечены многие генетические пути и кооперативные мутации Вторичные ОМЛ, ассоциированные с алкилирующими агентами, часто дебютируют с МДС с моносомией или частичной делецией хромосом 5 и 7 Возникает относительно поздно, в среднем через 5–7 лет после излечения от первичного ЗНО Заболевания, при которых вероятность развития лейкозов повышена Врождённая агаммаглобулинемия Синдром Швахмана-Даймонда Атаксия-телеангиоэктазия Синдром Ли-Фраумени Нейрофиброматоз Анемия Даймонда-Блекфана Тяжёлая врождённая нейтропения Анемия Фанкони Синдром Дауна Синдром Блума Эпидемиология ОМЛ заболевает в среднем 3–5 человек на 100 тыс. населения в год Заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12–13 человек на 100 тыс. у людей старше 80 лет Медиана возраста заболевания составляет 65 лет Эпидемиология ОМЛ среди детского населения в Российской Федерации изучена недостаточно ОМЛ встречается в 20% от всех острых лейкозов у детей и составляет 6% от всех опухолей у детей Новые случаи ОМЛ у детей составляют 0,7–1,2 на 100 000 в год МКБ C92.0 Острый миелоидный лейкоз Исключение: обострение хронического миелоидного лейкоза (C92.1) C92.3 Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома) C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз C92.6 Острый миелоидный лейкоз с 11q23-аномалией C92.7 Другой миелоидный лейкоз C92.8 Острая миелоидная лейкемия с мультилинейной дисплазией C92.9 Миелоидный лейкоз неуточнённый C93.0 Острый моноцитарный лейкоз C94.0 Острая эритремия и эритролейкоз C94.2 Острый мегакариобластный лейкоз Классификация Классификация ВОЗ (2016) подразделяет все ОМЛ на основе цитогенетических и молекулярно-генетических особенностей, формирующих клинико-патологические группы (Приложение А3.4) Приложение А3.4 Молекулярно-генетическая классификация ОМЛ European Leukemia Net (ELN) молекулярно-генетическая классификация ОМЛ (2017г.) Категории риска Молекулярно-генетические характеристики Благоприятный прогноз t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Мутации NPM1 без FLT3-ITD или с FLT3-ITD и низкой аллельной нагрузкой* Биаллельная мутация CEBPA Промежуточный прогноз Мутации NPM1 и FLT3-ITD с высокой аллельной нагрузкой** Дикий тип гена NPM1 без FLT3-ITD или с FLT3-ITD с низкой аллельной нагрузкой (при отсутствии цитогенетических критериев неблагоприятного прогноза) t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2Ad Цитогенетические аномалии, которые не относятся к категории благоприятного прогноза или неблагоприятного прогноза Неблагоприятный прогноз t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 t(v;11q23.3); перестройки KMT2A t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1) -5 or del(5q); -7; -17/abn(17p) Комплексный кариотип Моносомный кариотип Дикий тип гена NPM1 и FLT3-ITD с высокой аллельной нагрузкой** Мутации RUNX1*** Мутации ASXL1*** Мутации TP53 (*) низкая аллельная нагрузка (0,5) (**) высокая аллельная нагрузка (>0,5) (***) если указанные мутации обнаруживают у пациентов с благоприятными цитогенетическими аномалиями, то их обнаружение не имеет значимости Перечень вариантов ОМЛ и других опухолей с миелоидной дифференцировкой (ВОЗ, 2016) ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 ОМЛ с BCR/ABL1 ОМЛ с генными мутациями ОМЛ с мутированным геном NPM1 ОМЛ с биаллельной мутацией гена CEBPA ОМЛ с мутированным геном RUNX1 ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией Миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей ХТ ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS) Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой Острый миелобластный лейкоз без созревания Острый миелобластный лейкоз с созреванием Острый миеломонобластный лейкоз Острый монобластный/моноцитарный лейкоз Острый эритромиелоз Острый мегакариобластный лейкоз Острый лейкоз из базофилов Острый панмиелоз с миелофиброзом (острый миелофиброз, острый миелосклероз) Миелоидная саркома (экстрамедуллярная миелоидная опухоль, гранулоцитарная саркома, хлорома) Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна Транзиторный аномальный миелопоэз (транзиторное МПЗ) Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна Опухоль из плазмацитоидных дендритных клеток Острые лейкозы неопределённой линии дифференцировки Острый недифференцированный лейкоз Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(v;11q23.3); реаранжировка гена KMT2A (ранее MLL) Острый лейкоз смешанного фенотипа, B/миелоидный, NOS Острый лейкоз смешанного фенотипа, T/миелоидный, NOS Острый лейкоз смешанного фенотипа NOS Острые лейкозы неопределённой линии дифференцировки NOS Пояснения к подгруппам Подгруппа «ОМЛ с устойчиво выявляемыми хромосомными аномалиями» объединяет несколько вариантов При выявлении t(8;21) и inv(16)/t(16;16), несмотря на число бластных клеток в пунктате КМ, всегда устанавливают диагноз ОМЛ Транслокации RARA с партнёрами, отличными от PML, выделяются в отдельные формы (например, ZBTB16-RARA, NUMA1-RARA, NPM1-RARA, STAT5B-RARA) Категория «ОМЛ с аномалиями 11q23 (MLL)» переведена в «ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL», прочие транслокации MLL указываются отдельно (MLLT4-MLL, MLL-MLLT1, MLL-ELL, MLLT10-MLL) Выделены три новых подгруппы: DEK-NUP214, RPN1-EVI1 и редкий, чаще выявляемый у детей, RBM15-MKL1 У пациентов с нормальным кариотипом выделены категории с мутированным геном NPM1 и с мутированным геном CEBPA (мутации 2-го класса, определяющие нарушения дифференцировки) Мутации в гене FLT3 Относятся к мутациям 1-го класса (определяют преимущество в пролиферации и/или выживании) В отдельную категорию не выделяются, но их определение обязательно из-за прогностической значимости Определяют не только наличие FLT3-ITD, но и аллельное соотношение, характеризующее объём опухоли Аллельное соотношение высокое при значениях ≥0,5 и низкое при <0,5, прогностически значимы высокие значения ОМЛ относят к категории «ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией», если ≥20% бластных клеток в КМ или периферической крови Есть предшествующая история МДС или иного МПЗ Есть цитогенетические аномалии, ассоциированные с миелодисплазией Комплексный кариотип (3 хромосомных аномалии и более) Несбалансированные перестройки: -7 или del(7q); -5 или del(5q); i(17q) или t(17p); -13 или del(13q); del(11q); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(q13) Сбалансированные перестройки: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); t(5;12)(q33;p12); t(5;7)(q33;q11.2); t(5;17)(q33;p13); t(5;10)(q33;q21); t(3;5)(q25;q34) Мультилинейная дисплазия Отсутствуют устойчиво выявляемые хромосомные аномалии Ранее не проводилась ХТ по поводу другого заболевания Миелоидные опухоли, возникшие вследствие ранее проводимой ХТ по поводу других заболеваний, в отдельную форму ОМЛ не выделяются Прогностические факторы У детей прогноз обусловлен биологическими характеристиками лейкемического клона Факторы прогноза, связанные с заболеванием (ОМЛ) Факторы, связанные с заболеванием, анализируют на всех этапах лечения Позволяют оценить объём опухолевой массы, чувствительность бластов к цитостатикам, скорость элиминации лейкемических клеток и объём МОБ Клинико-гематологические параметры неблагоприятного течения Лейкоцитоз выше 100×10⁹/л Недостижение ПР после первого индукционного курса Кариотип лейкемических клеток — один из важнейших факторов прогноза Исследование кариотипа проводят в обязательном порядке всем пациентам с подозрением на ОМЛ Позволяет верифицировать ОМЛ, когда принципиально не количество бластов, а обнаружение характерных аберраций (например, CBF-ОМЛ с t(8;21) и inv(16)) На основании кариотипа пациентов стратифицируют на 3 группы: благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза Стратификация определяет тактику постремиссионной терапии (ВДЦ, алло-ТГСК) При неблагоприятных аномалиях кариотипа ряд экспертов не рекомендует стандартную ХТ и предлагает режимы низких доз с включением таргетных препаратов с первого курса индукции У половины пациентов определяется нормальный кариотип Необходимо FISH-исследование или молекулярно-генетические исследования для поиска химерных генов или поломок (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARa, MLLT3-MLL, DEK-NUP214, моносомии 5, 7, инверсии 3 хромосомы и др.) Факторы прогноза, связанные с ХТ Фактор неблагоприятного прогноза — уменьшение расчётных доз цитостатиков и значительное удлинение интервалов между курсами Без полноценной диагностики в дебюте заболевания современное лечение ОМЛ невозможно Основная причина заболеваемости и смертности в период ХТ и ТГСК — инфекционные осложнения, приводящие к редукции доз и нарушению тайминга ХТ Инфекции, вызванные устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами, дают жизнеугрожающие осложнения из-за крайне ограниченных терапевтических возможностей Грамотное назначение антибактериальной и противогрибковой терапии является значимым прогностическим фактором При невозможности соблюдения требований к диагностике и терапии рассматривается маршрутизация ребёнка в медицинскую организацию, где условия будут соблюдены в полном объёме О рекомендации Ссылка на оригинал КР: Острые миелоидные лейкозы Кодирование по МКБ: C92.0, C92.3, C92.5, C92.6, C92.7, C92.8, C92.9, C93.0, C94.0, C94.2 Год утверждения (частота пересмотра): 2024 Пересмотр не позднее: 2026 Возрастная категория: Дети Разработчик клинической рекомендации: Российское общество детских онкологов и гематологов Список сокращений Алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток АЛТ — аланинаминотрансфераза АСТ — аспартатаминотрансфераза ауто-ТГСК — аутологичная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток БЛРС — бета-лактамазы расширенного спектра ВДЦ — высокие дозы цитарабина ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ВДПХТ — высокодозная полихимиотерапия ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИА — инвазивный аспергиллёз ИФТ — иммунофенотипическое исследование КМ — костный мозг КИ — клинические исследования КТ — компьютерная томография ЛДГ — лактатдегидрогеназа МДС — миелодиспластический синдром МДЦ — малые дозы цитарабина МОБ — минимальная остаточная болезнь МП — меркаптопурин МПЗ — миелопролиферативное заболевание МС — миелоидная саркома ОЛ — острый лейкоз ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз ОЛСФ — острый лейкоз смешанного фенотипа ОМЛ — острый миелоидный лейкоз ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз ПР — полная ремиссия ПЦР — полимеразная цепная реакция РКИ — рандомизированное клиническое исследование РНК — рибонуклеиновая кислота РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина» ТКМ — трансплантация костного мозга УДД — уровень достоверности доказательств УЗИ — ультразвуковое исследование УУР — уровень убедительности рекомендаций ХТ — химиотерапия ЦМВ — цитомегаловирус ЦНС — центральная нервная система ЭКГ — электрокардиография Эхо-КГ — эхо-электрокардиография FAB классификация — французско-американско-британская классификация FISH — флюоресцентная in situ гибридизация NCCN — Национальная общественная противораковая сеть ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты # – препарат, применяющийся вне показаний к применению, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)