Первичный билиарный холангит

Определение Первичный билиарный холангит (ПБХ, прежнее название — первичный билиарный цирроз (ПБЦ) Аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое характеризуется наличием антимитохондриальных антител (АМА) или специфических антинуклеарных антител (АНА), а по данным гистологического исследования — негнойным гранулематозным лимфоцитарным холангитом мелких желчных протоков и дуктопенией ПБХ отличает хроническое прогрессирующее течение с развитием фиброза, а в терминальной стадии — цирроза печени (ЦП) и печеночной недостаточности Этиология и патогенез Этиология и патогенез заболевания расшифрованы не полностью Важную роль играют Генетические, эпигенетические, иммунологические факторы Факторы внешней среды Отягощенный семейный анамнез по заболеванию наблюдается у каждого 20-го пациента с ПБХ Подтверждения роли генетической предрасположенности Повышенная вероятность развития различной аутоиммунной патологии, как у больного ПБХ, так и у его родственников В частности аутоиммунного тиреоидита, целиакии и склеродермии Заболевание не обусловлено единственной генетической мутацией, несмотря на роль генетических факторов в возникновении ПБХ Предполагается наличие запускающего (триггерного) фактора у генетически восприимчивого индивидуума Способных нарушить иммунологическую толерантность Курение Воздействие токсинов и инфекционных агентов Микробы могут выступать в качестве перекрестных антигенов и вызывать молекулярную мимикрию Инициируя аутоиммунные реакции против внутрипеченочных желчных протоков Множество генов, отвечающих за восприимчивость к ПБХ как в человеческих лейкоцитарных антигенах (human leucocyte antigen — HLA), так и в не-HLA-локусах В ходе полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Studies — GWAS) У европейцев HLA DRB1 11 и HLA-DRB113 обладают защитными свойствами по отношению к ПБХ В патогенез ПБХ вовлечена врожденная иммунная система Гранулематозное воспаление Выраженное поражение желчных протоков при первичном билиарном холангите Описание: На снимке биоптата печени пациента с первичным билиарным холангитом при большом увеличении виден портальный желчный проток с признаками дегенерации и перидуктальным гранулематозным воспалением («флоридное» поражение желчного протока) Источник: Raoul Poupon. Clinical manifestations, diagnosis, and prognosis of primary biliary cholangitis. Apr 25, 2025 Гиперсекреция провоспалительных цитокинов и иммуноглобулина М (IgM) Повышение содержания NK- (natural killers — естественных киллеров) и NKT-клеток Молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами Pathogen-associated molecular patterns — PAMP Могут связываться с toll-подобными рецепторами (TLR) на поверхности клеток билиарного эпителия и клеток врожденной иммунной системы Выступая в качестве триггера для формирования иммунного ответа Моноциты, активируемые PAMP через toll-подобные рецепторы Участвуют в модуляции или усиления адаптивного клеточного иммунного ответа через секрецию провоспалительных цитокинов Интерлейкин-1, -6, -12, фактор некроза опухоли-α Аномально накапливающиеся желчные кислоты могут передавать сигналы через различные ядерные рецепторы по мере прогрессирования ПБХ, регулируя иммунные реакции Адаптивный иммунитет участвует в патогенезе ПБХ Наличие в высокой концентрации АМА и увеличение числа антигенспецифичных CD4+ и CD8+ Т-клеток CD8+ Т-лимфоциты доминируют в лимфоцитарном инфильтрате ткани печени при ПБХ Экспрессируют FAS-лиганд Секретируют перфоринов, что ведет к апоптозу билиарного эпителия Снижение числа регуляторных Т-лимфоцитов у пациентов с ПБХ и их родственников Может объяснять снижение иммунологической толерантности при этом заболевании Роль желчных кислот в первичном билиарном холангите Описание: Опосредованная иммунными механизмами атака Т-лимфоцитов на желчные протоки при первичном билиарном холангите приводит к задержке желчных кислот. В конечном итоге желчные кислоты накапливаются в печени в концентрациях, достаточных для того, чтобы вызвать химическое повреждение гепатоцитов. Источник: M Eric Gershwin. Pathogenesis of primary biliary cholangitis (primary biliary cirrhosis). Jul 22, 2025 Поврежденный билиарный эпителий может Экспрессировать повышенные уровни молекул HLA II класса Действовать как непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки Взаимодействие билиарного эпителия и Т-клеток может приводить к повреждению и потере желчных протоков Ключевая характеристика прогрессирования заболевания Пенистая дистрофия при первичном билиарном холангите Описание: Во многих из этих увеличенных гепатоцитов видны гиалиновые капли. Данное изменение обусловлено токсическим действием задерживающихся в тканях желчных кислот (окраска по Массону, ×496) Источник: Raoul Poupon. Clinical manifestations, diagnosis, and prognosis of primary biliary cholangitis. Apr 25, 2025 Изменение физиологии клеток эпителия желчевыводящих путей В частности потеря защитного «бикарбонатного зонтика» Ведет к накоплению гидрофобных желчных кислот, что еще более повышает чувствительность холангиоцитов к апоптозу Модуляция гомеостаза желчных кислот – наиболее эффективный метод лечения ПБХ по сравнению с иммуномодуляцией ПБХ отражает последствия иммунного и клеточного повреждения билиарного эпителия Симптомы ПБХ обусловлены длительно существующим холестазом Разрушение желчных протоков ведет к портальному воспалению, фиброзу и последующему развитию ЦП и печеночной недостаточности Механизмы иммунного повреждения эпителия желчных протоков при ПБХ, приводящего к холестазу и фиброзу печени Источник: Диагностика и тактика ведения первичного билиарного холангита: клинические рекомендации EASL. Journal of Hepatology 2017 vol. 67 | 145–172 Механизм образования антимитохондриальных антител, развития дуктулопении, слабости и недомогания в асимптоматической стадии первичного билиарного холангита: гипотеза Примечание. InsP3 R3 – инозитол-1,4,5-трисфосфатный рецептор третьего типа; AE2 – хлор/карбонатный анионообменник 2; Е2 ПДГ – дигидролипоилтрансацетилаза пируватдегидрогеназного комплекса; АТФ – аденозинтрифосфат Источник: Решетняк В.И., Маев И.В. Механизм повреждения мелких холангиоцитов при первичном билиарном холангите. Эффективная фармакотерапия. 2024; 20 (2): 72–84 Эпидемиология ПБХ болеют люди всех рас и этнических групп Наблюдаются значительные географические особенности в распространенности заболевания Показатели заболеваемости и распространенности в Европе – 0,3-5,8 и 1,9-40,2 на 100 тысяч населения соответственно Показатели заболеваемости и распространенности в Азиатско-Тихоокеанском регионе – 8,4 и 98,2-118,8 на 1 млн населения соответственно Достоверных данных по заболеваемости ПБХ в РФ в настоящее время нет Развитие заболевания преимущественно у женщин среднего возраста Выявляют ПБХ обычно в возрасте 40–60 лет и исключительно редкие случаи у лиц моложе 25 лет ПБХ болеет 1 из 800–1000 женщин старше 40–45 лет Снижение соотношения женщин и мужчин с 9–10 : 1 в XX веке до 2–5 : 1 в недавних популяционных исследованиях Возможные причины таких сильных различий по полу разнообразны и до сих пор не полностью изучены Диагностика ПБХ у мужчин чаще в старшем возрасте и на поздней стадии болезни Более низкий биохимический ответ на терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) у мужчин Более частое прогрессирование заболевания до цирроза печени (ЦП), чем у женщин Более высокий риск смерти, трансплантации печени (ТП) и развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) по сравнению с женщинами Тенденция к росту распространенности и заболеваемости ПБХ в последние десятилетия Повышенное воздействие неизвестного этиологического фактора внешней среды или рост числа пожилых людей, подверженных риску ПБХ Увеличение выживаемости пациентов на фоне лечения Улучшение диагностики заболевания МКБ К74.3 — первичный билиарный цирроз (первичный билиарный холангит) При ПБХ с признаками других аутоимунных заболеваний печени (вариантные синдромы) диагноз устанавливается по ведущему процессу (ПБХ, аутоимунный гепатит (АИГ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ)) Классификация Классификация, стадирование, стратификация риска Общепринятой классификации ПБХ не существует С точки зрения практической деятельности и стратификации риска осложнений ПБХ разделяют на стадии Раннюю (гистологическая стадия I–II) Позднюю (гистологическая стадия III–IV) Для учета различных клинических, патогенетических и прогностических особенностей Выделять раннюю и позднюю стадии ПБХ на основании оценки УДД 4 УУР C Уровней билирубина, альбумина в крови Жесткости печени Гистологических данных (при наличии) Для стратификации риска осложнений Поскольку биопсия печени при ПБХ выполняется редко, для деления на стадии предложено использовать Оценку жесткости печени, полученную методом транзиентной эластографии (ТЭ) Наличие/отсутствие отклонений в лабораторных показателях ее функции (сывороточный альбумин, билирубин) Критерии ранней стадии ПБХ Уровни билирубина и альбумина в сыворотке крови: оба параметра в пределах референтных значений Данные ТЭ печени: жесткость печени меньше 9,3 кПа При наличии результатов патолого-анатомического исследования ткани печени: незначительный фиброз или его отсутствие Критерии поздней стадии ПБХ: Уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови: билирубин больше верхней границы нормы (ВГН) и (или) альбумин меньше нижней границы нормы (НГН) При отсутствии других явных причин их отклонений Данные ТЭ печени: жесткость печени больше или равна 9,3 кПа При патолого-анатомическом исследовании ткани печени: мостовидный фиброз или ЦП Показатели жесткости печени, используемые для стадирования, постоянно пересматриваются EASL (European Association for the Study of the Liver — Европейская организация по изучению печени) в 2017 г. на основании данных небольшого когортного клинического исследования (КИ) предложила считать пороговой цифрой 9,6 кПа Более поздний метаанализ определил среднее пороговое значение жесткости печени для стадии F3 в 9,28 кПа В практической деятельности целесообразно округлять до 9,3 кПа Дополнительно к стадии ПБХ по данным определения жесткости печени возможно указывать риск осложнений См. раздел «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений» Низкий риск (меньше 8 кПа) Средний риск (8–15 кПа) Высокий риск (больше 15 кПа) При описании отдельных фенотипов и особых форм ПБХ Классический (АМА-позитивный) ПБХ АМА-негативный (анти-gp210/анти-sp-100-позитивный ПБХ) См. разделы «Особые формы», «Иммунологическая диагностика» Серонегативный ПБХ (АМА/анти-gp210/анти-sp-100-негативный ПБХ) ПБХ с признаками АИГ (ПБХ/АИГ), ПБХ с признаками ПСХ (ПСХ/АИГ) (также называемые варианты синдромы) См. раздел "Вариантные синдромы ПБХ/АИГ и ПБХ/ПСХ" Морфологические классификации Предложены многочисленные морфологические классификации ПБХ Гистологические стадии ПБХ (по Scheuer P., 1967 и Ludwig J, 1978) Стадия Морфологические особенности 1 Портальное воспаление с цветущим поражением желчных протоков или без него 2 Перипортальное воспаление / интерфейсный гепатит — увеличение размера поражений до перипортальных с пограничным (перипортальным, интерфейсным) гепатитом 3 Мостовидный фиброз 4 Билиарный цирроз Гистологическая картина ПБХ Описание: (A) Лимфоцитарный холангит: выраженные воспалительные изменения желчных протоков в виде плотной перидуктальной инфильтрации с разрывами эпителия протоков (окраска гематоксилином и эозином). (B, C) Утрата желчных протоков и дуктулярная реакция: расширенный портальный тракт, содержащий разветвления артерии без сопровождающих их желчных протоков. (D) «Пограничный» гепатит: картина выраженного «пограничного» гепатита с баллонирующей дегенерацией гепатоцитов, образованием розеток, изолированием перипортальных гепатоцитов указывает на сопутствующий аутоиммунный гепатит. Имеются также очаги эмпериполеза лимфоцитов (окраска гематоксилином и эозином). (E) Цирроз: сформировавшийся цирроз с широкими фиброзными перегородками, окружающими мелкие узлы гепатоцитов Источник: Диагностика и тактика ведения первичного билиарного холангита: клинические рекомендации EASL. Journal of Hepatology 2017 vol. 67 | 145–172 Система стадирования ПБХ по Y. Nakanuma et al., 2013 Активность хронического холангита (СА) CA 0 (нет активности) Нет холангита, легкое повреждение эпителия желчных протоков CA 1 (слабая активность) 1 желчный проток с явным хроническим холангитом CA 2 (умеренная активность) ≥ 2 желчных протоков с явным хроническим холангитом CA 3 (выраженная активность) ≥ 1 цветущее поражение протоков Активность гепатита (НА) HA 0 (нет активности) Нет интерфейсного гепатита и нет лобулярного гепатита, или он минимален HA 1 (слабая активность) Интерфейсный гепатит в ≥ 10 гепатоцитах подряд в 1 портальном тракте и лобулярный гепатит от легкого до умеренного HA 2 (умеренная активность) Интерфейсный гепатит в ≥ 10 гепатоцитах подряд в ≥ 2 портальных трактах и лобулярный гепатит от легкого до умеренного HA 3 (выраженная активность) Интерфейсный гепатит в ≥ 20 гепатоцитах подряд в ≥ 1/2 портальных трактах и умеренный лобулярный гепатит или мостовидный/зональный некроз Фиброз Оценка 0 Нет портального фиброза или фиброз ограничен портальным трактом Оценка 1 Портальный и перипортальный фиброз ± фиброзные перегородки Оценка 2 Мостовой фиброз с вариабельной дольчатой дезорганизацией Оценка 3 Цирроз печени Потеря желчных протоков (дуктопения) Оценка 0 Нет Оценка 1 У 2/3 пациентов Отложение орсеин-положительных гранул Оценка 0 Нет Оценка 1 В отдельных перипортальных гепатоцитах в 2/3 портальных трактов Этап 3 критерия 2 критерия Стадия 1 (без прогрессирования) 0 0 Стадия 2 (легкое прогрессирование) 1–3 1–2 Стадия 3 (умеренное прогрессирование) 4–6 3–4 Стадия 4 (тяжелое прогрессирование) 7–9 5–6 Основные классификации, созданные в XX веке (P. J. Scheuer, 1967; H. Popper, F. Schaffner, 1970; J. Ludwig, 1978), стадируют ПБХ прежде всего на основании распространенности поражения и выраженности фиброза Стадия I — ограниченное портальное воспаление с выраженным поражением желчных протоков или без него Стадия II — перипортальное поражение, распространяющееся в печеночную паренхиму (интерфейсный гепатит) Стадия III — формирование фиброзных септ в исходе повреждения паренхимы печени Стадия IV — формирование ЦП Система оценки Y. Nakanuma et al. (2013) – новая концепция градации ПБХ Оценка активности холангита Оценка активности гепатита Определение стадии заболевания на основе фиброза, отложения орсеин-положительных гранул и утраты желчных протоков Наибольшая прогностическая ценность, особенно в отношении развития ЦП и его осложнений, но требует дополнительной окраски орсеином Система оценки D. Wendum et al Оценка фиброза, дуктопении и интерфейсного гепатита Показала хорошую корреляцию с лабораторными показателями состояния печени О рекомендации Оригинальная версия - Первичный билиарный холангит Кодирование по МКБ: K74.3 Год утверждения (частота пересмотра): 2026 Пересмотр не позднее: 2028 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация ревматологов России, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов", Российское общество по изучению печени, Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний Список сокращений АГМА — антитела к гладким мышцам АИЗ — аутоиммунные заболевания АИЗП — аутоиммунные заболевания печени АИГ — аутоиммунный гепатит АЛТ — аланинаминотрансфераза АМА — антимитохондриальные антитела АМА-М2 — антимитохондриальные антитела М2 АНА — антинуклеарные антитела АСТ — аспартатаминотрансфераза ВВ — варикозные вены ВГН — верхняя граница нормы ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза ГК — глюкокортикоиды ГЦР — гепатоцеллюлярный рак ЖКБ — желчнокаменная болезнь ИБ — иммуноблотинг ИМТ — индекс массы тела ИГХ — иммуногистохимический ИСТ — иммуносупрессивная терапия ИФА — иммуноферментный анализ КИ — клиническое исследование КТ — компьютерная томография КР — клинические рекомендации ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности МНО — международное нормализованное отношение МПКТ — минеральная плотность костной ткани МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография НГН — нижняя граница нормы НРИФ — непрямая реакция иммунофлюоресценции обетихолевой кислотой ОБП — органы брюшной полости ОБХК — обетихолевая кислота ОР — относительный риск ОШ — отношение шансов ПБХ — первичный билиарный холангит ПБХ/АИГ(ПСХ) — первичный билиарный холангит с признаками аутоимунного гепатита (первичного склерозирующего холангита), вариантный (overlap, перекрестный) синдром ПБЦ — первичный билиарный цирроз ПГ — портальная гипертензия ПСХ — первичный склерозирующий холангит ПЭ — печеночная энцефалопатия РКИ — рандомизированное клиническое исследование ТП — трансплантация печени ТЭ — транзиентная эластография (эластометрия печени методом транзиентной эластографии) УДХК — урсодезоксихолевая кислота УДД — уровень достоверности доказательств УУР — уровень убедительности рекомендаций УЗИ — ультразвуковое исследование ХЛИА — хемилюминесцентный иммунный анализ ЦП — цирроз печени ЩФ — щелочная фосфатаза ЭМД — экстракорпоральные методы детоксикации APRI (Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index) — индекс соотношения АСТ к тромбоцитам AUROC — площадь под ROC-кривой EASL (European Association for the Study of the Liver) — Европейская организация по изучению печени FRAX (The Fracture Risk Assessment Tool) — инструмент оценки риска переломов HLA (human leucocyte antigen) — человеческий лейкоцитарный антиген IAIHG (International AutoImmune Hepatitis Group) — Международная рабочая группа по аутоиммунному гепатиту IgG — иммуноглобулин G IgМ — иммуноглобулин М ICAP (International consensus on ANA patterns) — Международный консенсус по паттернам антинуклеарных антител MELD (The Model for End-Stage Liver Disease) — модель терминальной стадии заболевания печени PAMP (pathogen-associated molecular patterns) — молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами PDH-E2/M2 — Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса NK (natural killers) — естественные киллеры NKT-клетки — лимфоциты, экспрессирующие маркеры NK и Т-клеточные дифференцировочные антигены TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) — трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование TLR (toll like receptors) — toll-подобные рецепторы