Первичный гиперпаратиреоз

Определение Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) Эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ Проявляется полиорганными нарушениями различной степени выраженности, может приводить к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти Этиология и патогенез ПГПТ обусловлен Солитарной аденомой ОЩЖ — 85-90% Множественными аденомами или гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ — 5-10% Раком ОЩЖ — 1% ПГПТ Спорадический — 90-95% Наследственные формы — 5-10% Изолированная патология ОЩЖ В сочетании с другими компонентами генетически детерминированных синдромов Патогенез опухолей ОЩЖ изучен недостаточно Предположительный механизм запуска гиперплазии с последующей трансформацией в аденому ОЩЖ — хронический дефицит витамина D и усиление его инактивации в печени Постоянная потребность в гиперсекреции ПТГ порождает конверсию протоонкогенов в онкогены или инактивацию генов-супрессоров пролиферации Образование опухоли — многоэтапный процесс, во время которого клетки приобретают мутации/делеции в одном или нескольких генах Не исключается участие эпигенетических факторов Большинство новообразований — моноклональные, происходят из одной аномальной клетки В основе формирования спорадических аденом ОЩЖ Соматические мутации MEN1 (35%) Соматические мутации в других генах — EZH2, POT1 (10%) ПГПТ, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ или множественными аденомами, связан с наследственными синдромами и обусловлен мутациями в различных генах Синдром МЭН-1 Мутация в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1 Синдром МЭН-2 Мутация протоонкогена RET Синдром МЭН-4 Мутация ингибитора циклин-зависимой киназы CDNK1B Синдром гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти (HPT-JT) Мутация в гене CDC73, кодирующем белок парафибромин Семейный изолированный гиперпаратиреоз (FIHP) Редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся развитием опухолей одной или нескольких ОЩЖ и отсутствием других новообразований эндокринных и неэндокринных органов, иногда может представлять собой неполный вариант других синдромов (МЭН-1, HPT-JT) Мутации в генах MEN1, CASR и CDC73 Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) Генетически гетерогенное заболевание, требует проведения дифференциальной диагностики с ПГПТ Мутации в генах CASR, Gα11, AP2S1 Карциномы ОЩЖ Мутации в генах СDC73 (50%) Мутации PRUNE2 (18%) Эпидемиология Отмечено резкое увеличение выявляемости ПГПТ, в том числе за счет бессимптомных форм, не сопровождающихся высокой гиперкальциемией Изменения обусловлены появлением автоматических биохимических анализаторов и активным внедрением повсеместного определения уровня кальция в странах Северной Америки, Западной Европы и Китае В общей популяции распространенность ПГПТ – 0,86-1% Может встречаться во всех возрастных группах, включая детей и подростков Частота возникновения увеличивается с возрастом Средний возраст на момент постановки диагноза – 54–59 лет Большинство пациентов при спорадическом ПГПТ — женщины в постменопаузе с развитием заболевания в течение первого десятилетия после наступления менопаузы Соотношение мужчин и женщин — 1:3 Первичное поражение ОЩЖ – основной этиологический фактор гиперкальциемии На втором месте среди причин гиперкальциемии – злокачественные новообразования Повышение кальция развивается в результате метастатического поражения скелета, а также локальной активации процессов костной резорбции из-за выработки метастазами цитокинов типа фактора некроза опухоли и интерлейкина-1 или гуморальных активаторов остеокластов, особенно ПТГ-подобного пептида Рак молочной железы с отдаленными метастазами в кости В более чем 50% случаев Злокачественные опухоли легких и почек Гемобластозы Миеломная болезнь Лимфомы Лимфогранулематоз Лейкозы У большей части пациентов в РФ гиперкальциемия диагностируется отсрочено Определение содержания кальция не входит в общетерапевтический биохимический анализ крови По данным Всероссийского регистра пациентов с ПГПТ выявляемость заболевания (на декабрь 2017 г.): В РФ – 1,3 случая на 100000 населения В Москве – 7,6 случаев на 100 000 населения В 2016 г. 5,6 случаев, в 2010 г. 4 случая на 100 000 населения В Московской области — 6,1 случай на 100 000 населения В 2014 г. 0,25 случаев Преобладали манифестные формы ПГПТ (67%) В то время как в странах Европы, Северной Америки уже к 2004 г. частота манифестных форм не превышала 20% Бессимптомное течение заболевания определялось в 33% случаев МКБ Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной [околощитовидной] железы (E21): E21.0 Первичный гиперпаратиреоз E21.2 Другие формы гиперпаратиреоза E21.3 Гиперпаратиреоз неуточненный E21.4 Другие уточненные нарушения паращитовидной железы E21.5 Болезнь паращитовидных желез неуточненная D35.1 Доброкачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы C75.0 Злокачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы Классификация Формы гиперпаратиреоза Формы гиперпаратиреоза Первичный гиперпаратиреоз Вторичный гиперпаратиреоз Третичный гиперпаратиреоз Эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ Состояние, характеризующееся увеличением функциональной активности ОЩЖ вследствие различных заболеваний и приема ряда медикаментозных приводящих к нарушению фосфорно-кальциевого гомеостаза (хронической гипокальциемии, гиперфосфатемии, дефициту 25(ОН)D или нарушению синтеза 1,25(ОН)2D), и в отсутствии адекватного лечения проявляющееся в их компенсаторной гиперплазии Эндокринное заболевание, развивающееся в результате длительно текущего вторичного гиперпаратиреоза, несмотря на устранение причин его развития (включая успешную трансплантацию почки), и характеризующееся автономной секрецией ПТГ вследствие персистирующей гиперфункции одной или нескольких ОЩЖ Симптомный (манифестный) ПГПТ характеризуется наличием «классических» проявлений Костные Остеопороз Низктотравматичные переломы Фиброзно-кистозный остеит Висцеральные нарушения Нефролитиаз Язвенная болезнь верхних отделов слизистой ЖКТ Бессимптомный ПГПТ (ранее классифицировали как мягкую форму) Диагностика заболевания происходит на этапе рутинного скрининга кальция. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного доброкачественного течения бессимптомного ПГПТ, однако у некоторых пациентов с течением времени отмечается прогрессирование заболевания с развитием специфической симптоматики Более чем в 90% случаев отмечаются неспецифические жалобы Общая слабость Утомляемость Снижение работоспособности и эмоционального фона Склонность к запорам Гиперкальциемический вариант ПГПТ Повышение уровня кальция сыворотки крови в сочетании с повышенным (редко высоко-нормальным) уровнем ПТГ Не всегда сопровождается повышением уровня кальция крови выше верхней границы референсного диапазона Нормокальциемия может быть транзиторной при гиперкальциемическом варианте и стойкой при нормокальциемическом варианте заболевания Нормокальциемический вариант ПГПТ (нПГПТ) Верхненормальный уровень общего и ионизированного кальция в сыворотке крови в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ, в отсутствии очевидных причин вторичного гиперпаратиреоза Классификация ПГПТ О рекомендации Оригинальная версия — Первичный гиперпаратиреоз Кодирование по МКБ: E21.0, E21.2, E21.3, E21.4, E21.5, D35.1, C75.0 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов, ассоциации эндокринных хирургов Список сокращений 25(OH)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол 1,25(OH)2D – 1,25-гидроксивитамин D, кальцитриол ВГПТ – вторичный гиперпаратиреоз ЖКТ – желудочно-кишечный тракт КТ – компьютерная томография МИП – минимально инвазивная паратиреоидэктомия МКБ-10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра МПК – минеральная плотность кости МРТ – магнитно-резонансная томография МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография МЭН – синдром множественных эндокринных неоплазий нПГПТ – нормокальциемический вариант первичного гиперпаратиреоза ОЩЖ – околощитовидная железа ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография ОФЭКТ/КТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография совмещенная с (рентгеновской) компьютерной томографией ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз ПОД – почечная остеодистрофия ПТГ – паратиреоидный гормон, паратгормон иПТГ – интактный паратгормон ПТЭ — паратиреоидэктомия ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография РФП – радиофармпрепарат, диагностические радиофармацевтические средства СКФ – скорость клубочковой фильтрации ТГПТ – третичный гиперпаратиреоз УЗИ – ультразвуковое исследование ХБП – хроническая болезнь почек ЩЖ – щитовидная железа Са++ — ионизированный кальций CaSR – кальций-чувствительный рецептор FHH – семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familial hypocalciuric hypercalcemia) UCCR — отношение почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина