Саркоидоз

Определение Саркоидоз Это системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием неказеифицирующихся гранулём, мультисистемным поражением различных органов и активацией Т-клеток в месте гранулёматозного воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов Это мультисистемное заболевание неизвестной природы, которое обычно поражает людей молодого и среднего возраста и часто проявляется двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, легочной инфильтрацией, поражениями глаз и кожи Международное определение Поражены также могут быть печень, селезенка, лимфатические узлы, слюнные железы, сердце, нервная система, мышцы, кости и другие органы Часто наблюдаемыми иммунологическими признаками являются угнетение кожной гиперчувствительности замедленного типа и повышенный иммунный ответ Th1 в очагах заболевания Могут также быть обнаружены циркулирующие иммунные комплексы, а также признаки гиперактивности В-клеток Этиология и патогенез Факторы риска и потенциальные этиологические факторы Решающую роль в развитии заболевания играет воздействия факторов окружающей среды на генетически предрасположенный организм Исследования геномных ассоциаций выявили наследственные факторы, влияющие на вероятность развития саркоидоза и на многообразие его клинических проявлений Гены-кандидаты однонуклеотидного полиморфизма восприимчивости к саркоидозу в генах, связанными с иммунным ответом HLA I и II класса Интерлейкины (IL1A, IL12B, IL18) BTNL2 CCDC88B CCR2 CCR5 MST1 MST1R IFN-γ XAF1 SLC11A2 TNFα Повышенный риск развития саркоидоза связывают с однонуклеотидным полиморфизмом в генах с разными функциями ANXA11 BAG2 RAB23 BEND6 CFTR FAM117B KCNK4 KIAA1586 NOTCH4 OS9 PRDX5 RAGE RAS23 SCGB1A1 VEGFA ZNF415 С клиническими проявлениями саркоидоза связывают Аллели HLA (-DRB1, -DPB2 и -DQA2), ZNF184, ADCY3, LRR16A При синдроме Лёфгрена определяются мутации в генах CC10, MMP9, FCGR3A Однонуклеотидный полиморфизм в гене NOD2 — с развитием саркоидоза в детском возрасте Вероятные внешние факторы развития саркоидоза Присутствие ряда бактерий — микобактерий туберкулёза с изменёнными свойствами (ревертантов), которые при этом не вызывают развитие туберкулёза Пропионовокислых бактерий ( Propionibacteriumacnes, Propionibacteriumgranulosum) Возбудителя Лаймской болезни Borreliaburgdorferi Другие патогены изучаются Факторы развития саркоидной реакции или саркоидоза – применение интерферонов и индукторов интерфероногенеза Интерфероны – иммуномодуляторы, используемые при различных заболеваниях, включая Инфекцию вирусом гепатита С Рассеянный склероз (РС) Опухолевые заболевания В России для лечения простудных и вирусных заболеваниях Применение таргетной биологической терапии может сопровождаться развитием саркоидных гранулём Возникновению саркоидоза предшествовали стрессовые события Смерть близкого, развод, проблемы на работе и другие Патогенез Образование эпителиоидноклеточных неказеифицирующихся гранулём В патогенез саркоидоза вовлечены как врожденная и адаптивная иммунные системы Из врожденной иммунной системы важную роль в патогенезе саркоидоза играют NOD-подобные рецепторы Toll-подобные рецепторы Клеточные факторы: дендритные клетки и макрофаги, лимфоциты T хелперы 1 (Th1), Th17, регуляторные T (Treg) клетки и В-клетки адаптивной иммунной системы Регуляция Т-клеток цитокинами. На рисунке изображены цитокиновые пути, регулирующие дифференцировку Т-клеток в эффекторные линии с фенотипами Th1, Th2, Th9 и Th17. Они, в свою очередь, опосредуют различные функции в регуляции клеточного и гуморального иммунитета. Источник: Daniel A Culver . Pathology and pathogenesis of sarcoidosis. Feb 18, 2025 Саркоидоз – полигенное, многофакторное заболевание, при котором различные гены изменяют иммунные реакции на специфические антигенные стимулы Наблюдается возникновение иммунологического парадокса: признаки локального воспаления с участием Т-хелперов 1-го типа, сосуществуют с периферической анергией, индуцированной Т-регуляторными клетками Отличительная черта активного саркоидоза – преобладающая экспрессия интерферона-гамма в пораженных органах при участии активных цитокинов: IL-2, IL-12 и фактора некроза опухоли-альфа Типичная для саркоидоза клональная амплификация CD4þ T-клеток свидетельствует о том, что развитию заболевания способствует некий патогенный антиген Развивающийся Т-клеточный альвеолит CD4þ служит биомаркером, отражающим усиление или снижение активности заболевания Иммунная реакция продолжается даже после того, как потенциальный антиген/триггер исчез Снижение активности саркоидоза обычно сочетается с редукцией выраженности альвеолита В типичных случаях формируются компактные неказеифирующиеся эпителиодноклеточные гранулёмы, которые стерильны и в легких располагаются преимущественно по ходу путей лимфооттока Неказеозные гранулёмы при саркоидозе лёгких. (A) Изображение при малом увеличении показывает обширную инфильтрацию неказеозными гранулёмами, распределёнными вдоль плевры, междольковых перегородок и бронховаскулярных пучков. (B) Скопление Т-лимфоцитов, макрофагов, эпителиоидных клеток и многоядерных гигантских клеток, организованных в отдельные структуры (гранулемы). Источник: Daniel A Culver. Pathology and pathogenesis of sarcoidosis. Feb 18, 2025 В патогенезе иммунного ответа при саркоидозе участвуют белки теплового шока человека, которые могут вызывать образование саркоидной гранулемы при воздействии как инфекционных, так и неинфекционными факторов у генетически предрасположенных к этому индивидуумов В цепи этих событий определённую роль может играть оксидативный стресс Роль оксидативного стресса показана также и при кардиосаркоидозе Активированные макрофаги и клетки гранулёмы могут вырабатывать 1,25-(OH)2-D3 (кальцийтриол), что приводит к Гиперкальциемии (2-10% пациентов) Гиперкальцийурии (6-30% пациентов) Мочекаменной болезни и почечной недостаточности Нарушение функции органов и систем Патогенез нарушений функции лёгких при саркоидозе имеет различные механизмы Бронхообструктивный синдром и повышение сопротивления может быть следствием утолщения стенок бронхов и бронхиол, либо их сдавления увеличенными лимфоузлами Рестриктивные изменения связаны с формированием лёгочного фиброза и «сотового лёгкого» Достоверная связь установлена между значениями ФЖЕЛ и степенью патологических изменений по данным открытой биопсии (пневмонитом, фиброзом) Локализация гранулём в миокарде, реже – в пери-, эпи-, эндокарде, в межжелудочковой перегородке, сосочковых мышцах приводит к Нарушению ритма Снижению сократимости миокарда Внезапной смерти Локализация гранулём в головном мозге, мозговых оболочках, продолговатом мозге приводит к широкому спектру неврологических нарушений — от незначительных до выраженных, которые приводят к инвалидизации пациента Лёгочная гипертензия Патогенез связан с Гранулёматозной инфильтрацией легочных сосудов, в том числе капилляров и вен Приводит к развитию окклюзионной венопатии При повышенной чувствительности к вазоактивным веществам и компрессии лёгочной артерии увеличенными лимфоузлами средостения В терминальной стадии саркоидоза лёгочная гипертензия связана с Гипоксической вазоконстрикцией Редукцией сосудистого русла при фиброзных изменениях Эпидемиология Встречается во всём мире, поражает представителей обоего пола, всех рас и возрастов В Москве по данным на 2012 год Соотношение мужчин и женщин составило 1:2,8 Средний возраст мужчин был 42 года, женщин — 53 года Распространённость – 2,85 на 100 тыс. населения с колебаниями от 8,2 до 1,8 на 100 тыс. населения по административным округам столицы Среди мужчин наибольший показатель распространенности – 9,0 на 100 тыс. мужского населения, среди женщин — 7,8 на 100 тыс. женского населения За период с 1998 по 2008 годы заболеваемость и распространенность СОД в Санкт-Петербурге изменялись от 2,6 до 3,9 и от 16,5 до 25,1 на 100 тыс. населения Преимущественно диагностировался у женщин молодого и зрелого возраста (66%) Синдром Лефгрена наблюдался у 22,0% пациентов В Омске за период с 2003 по 2011 г Наблюдалось 295 пациентов саркоидозом, все диагнозы у которых были верифицированы Распространённость – 24,6 на 100 тыс. населения Отношение женщин к мужчинам составляло 1,95 I рентгенологическая стадия заболевания диагностирована у 10,6% пациентов, II стадия — у 75,3% пациентов, III стадия была у 9,3% пациентов, IV стадия — у 4,8% пациентов Классический синдром Лефгрена (внутригрудная лимфаденопатия, узловатая эритема, артралгии, лихорадка) был отмечен в 11 (3,73%) случаях В Республике Татарстан в 2014 г Распространенность – 51,35 на 100 тыс. населения Заболеваемость — 2,72 на 100 тыс. населения Женщины – 71,1%, были старше мужчин, преобладала рентгенологическая стадия I, синдром Лёфгрена встречался в 3 раза чаще За последние 20 лет доля верифицированных случаев саркоидоза увеличилась с 29,2 до 58,2% Заболеваемость саркоидозом призывников – 1,1‰, военнослужащих по контракту – 3,5‰ В структуре заболевших преобладали контрактники – 81,4% В США в 2013 заболеваемость и распространенность была значительно выше Среди афроамериканцев (17,8 и 141,4 на 100 тыс., соответственно) чем среди белых (8,1 и 49,8) Среди испанцев (4,3 и 21,7) или лиц азиатского происхождения (3,2 и 18,9) У женщин вероятность саркоидоза была в 2 раза в выше При самой высокой распространенности саркоидоза среди афроамериканских женщин (178,5 на 100 тыс.населения) В целом ежегодные расходы здравоохранения на саркоидоз были невысокими — медиана 18663 долларов США в год Ежегодные расходы на самых дорогих 5% пациентов – 93201 долларов США в год Распространенность саркоидоза высока в скандинавских странах – до 64 на 100 000 населения, в Швеции он встречался с частотой 20 на 100 000 населения В Бельгии и фламандских странах саркоидоз составляет 27% среди всех интерстициальных заболеваний органов дыхания В Японии заболеваемость саркоидозом не высока — 1,01 на 100 тыс. населения (0,73 для мужчин и 1,28 для женщин) У мужчин пик был в возрасте 20-34 года У женщин второй пик заболеваемости был в возрасте 50-60 лет и был выше, чем среди молодых В отличие от других стран был высок процент саркоидоза сердца — 23% У детей саркоидоз встречается значительно реже В Дании заболеваемость составляла 0,22-0,27 на 100 тысяч детской популяции Семейный саркоидоз встречается со средней частотой 9,5% (от 4,6% до 16,1%) с наибольшей частотой среди французов, афроамериканцев, голландцев и ирландцев В Республике Татарстан частота случаев семейного саркоидоза – 3,1% МКБ D50-D89 КЛАСС III. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм D86 Саркоидоз D86.0 Саркоидоз лёгких D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов D86.2 Саркоидоз лёгких с саркоидозом лимфатических узлов D86.3 Саркоидоз кожи D86.8 Саркоидоз других уточнённых и комбинированных локализаций Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*) Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*) Саркоидозная(ый): Атртропатия +(M14.8*) Миокардит +(I41.8*) Миозит +(M63.3*) D86.9 Саркоидоз неуточнённый В представленном проекте МКБ-11 саркоидоз относится к классу — Нарушения иммунной системы/Определенные нарушения, связанные с иммунной системой 4B20.0 Саркоидоз легких 4B20.1 Саркоидоз лимфатических узлов 4B20.2 Саркоидоз пищеварительной системы 4B20.3 Нейросаркоидоз 4B20.4 Окулярный саркоидоз 4B20.5 Кожный саркоидоз 4B20.Y Другой уточненный саркоидоз 4B20.Z Саркоидоз, неуточненный Классификация Классификация внутригрудного саркоидоза, основанная на данных лучевого обследования Стадия Рентгенологическая картина Частота встречаемости СТАДИЯ 0 Нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки 5% СТАДИЯ I Увеличение внутригрудных лимфатических узлов; паренхима лёгких не изменена 45% СТАДИЯ II Увеличение внутригрудных лимфатических узлов; патологические изменения паренхимы лёгких 30% СТАДИЯ III Патология лёгочной паренхимы без увеличения внутригрудных лимфатических узлов 15% СТАДИЯ IV Выраженный фиброз лёгких как ведущий рентгенологический синдром 5% Компьютерная томография (КТ) органов грудной полости, более точно характеризует распространенность и характер патологических изменений, чем рентгенографическое исследование Выявленные при КТ признаки внутригрудного саркоидоза дополняют рентгенологическую стадию болезни При построении диагноза перечисляются все органы и системы, в которых были обнаружены признаки саркоидоза Рентгенологическая классификация не может рассматриваться как стадийность клинического течения саркоидоза Фенотипы (особенные варианты течения) саркоидоза По локализации Классический, с преобладанием внутригрудных (лёгочных) поражений С преобладанием внелёгочных поражений Генерализованный По особенностям течения C острым началом (синдромы Лёфгрена, Хеерфордта-Вальденстрёма и др.) С изначально хроническим течением Рецидив Саркоидоз детей в возрасте моложе 5 лет Саркоидоз, рефрактерный к лечению кортикостероидами системного действия Генерализованный саркоидоз – поражение 2-х и более органов и систем, сопровождающееся клинически значимым нарушением их структуры и/или функции Саркоидоз всегда является полиорганным, но не всегда эти изменения клинически значимыми Тяжесть определяет развитие недостаточности органов или систем Острое течение саркоидоза по типу синдрома Лёфгрена не является свидетельством генерализованного процесса Варианты течения саркоидоза Варианты течения Спонтанная регрессия Регрессия в процессе лечения Стабилизация состояния (спонтанная, в процессе или после терапии) Прогрессирование Волнообразное течение Обострение Рецидив Фиброзирование Обострение – это реактивация процесса в течение года после окончания основного курса лечения, завершившегося полным исчезновением признаков активности и регрессией процесса Рецидив – это возобновление проявлений саркоидоза через 1 год после окончания основного курса лечения, завершившегося разрешением процесса, или после спонтанной регрессии процесса Прогрессирование – ухудшение клинической симптоматики, нарастание изменений в лёгких на фоне Увеличения или уменьшения размеров и количества внутригрудных ЛУ на КТ Появление/усиление внелёгочных проявлений саркоидоза Снижение ФЖЕЛ на 10% и более Снижением DLco на 15% в течение 1 года Формирование легочной гипертензии Повышением уровня АПФ Гиперкальцийурия и/или гиперкальциемия Построение диагноза Локализация Перечисляют органы и системы, поражение которых было диагностировано в процессе обследования При признаках внутригрудного саркоидоза, выявленных на рентгенограмме органов грудной клетки, указывают рентгенологическую стадию (0-IV) Активность 0 степень (неактивный) – бессимптомное течение, отсутствие лабораторных признаков воспаления 1 степень (активный) — наличие клинико-лабораторных признаков воспаления, при наличии полной клинической картины вместо активности могут быть указаны «синдром Лёфгрена» или «синдром Хеерфордта-Вальденстрёма» Течение Стабильное Прогрессирующее Регрессирующее Обострение Рецидив Осложнения Функциональная недостаточность Указывается поражённый орган Стойкие структурные изменения Фиброз, кальцинация, кисты и т.п Наличие подтверждения диагноза на клеточном или тканевом уровне Примеры построения диагноза Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов и лёгких, стадия II (МКБ 10 D86.2), активный, прогрессирующее течение. Подтверждённый ВТС биопсией Саркоидоз генерализованный (D86.8) с поражением лёгких (стадия III), глаз, гиперкальцийурией, кожи. Активный, прогрессирующий. Подтверждён биопсией кожи О рекомендации Оригинальная версия — Саркоидоз Кодирование по МКБ: D86 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: Взрослые, Дети Российское респираторное общество, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Общероссийская общественная организация Педиатрическое респираторное общество, Российское Общество Фтизиатров, Общероссийская общественная организация содействия развитию лучевой диагностики и терапии «Российское общество рентгенологов и радиологов» Список сокращений БАЛ – бронхо-альвеолярный лаваж ВАТС – видео-ассистированная торакоскопия ВГЛУ – внутригрудные лимфатические узлы ДН – дыхательная недостаточность ДПЗЛ – диффузные паренхиматозные заболевания легких КТ – компьютерная томография ЛГ – легочная гипертензия ЛУ – лимфатический узел МТТ – метотрексат** OEЛ – общая емкость легких ОФВ1 – объём форсированного выдоха за 1 сек Проба с АТР – внутрикожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным РКИ – рандомизированные клинические исследования РОФ – Российское общество фтизиатров РРО – Российское Респираторное общество СГКС – Кортикостероиды системного действия СОД – саркоидоз органов дыхания ТББ – биопсия легкого трансбронхиальная рентгенохирургическая ФВД – функция внешнего дыхания ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких 6-МТ – тест с 6-минутной ходьбой DLCO – диффузионная способность легких для монооксида углерода FAS – шкала оценки усталости (Fatigue Assessment Scale) IGRA (Interferon-Gamma Release Assays) – иммунологические тесты in vitro mMRC – шкала выраженности одышки (modified Medical Research Council) WASOG – Всемирная ассоциация по саркоидозу и другим гранулёматозам