Семейная средиземноморская лихорадка

Определение Семейная средиземноморская лихорадка, ССЛ ( “периодическая болезнь” ) Наследственное моногенное аутовоспалительное заболевание (АВЗ) С аутосомно-рецессивным механизмом передачи Распространенное преимущественно среди представителей определенных этносов Проявляющееся периодически возникающими немотивированными приступами лихорадки и сопровождающееся сильными болями в животе и/или грудной клетки и другой симптоматикой В сочетании со значительным повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, САА) в течение 12 — 72 ч Этиология и патогенез Ген MEFV Короткое плечо 16 хромосомы Состоит из 10 экзонов, регулирующих последовательность 781 аминокислотных остатков Наследуется по аутосомно-рецессивному типу Т.е. необходимо носительство 2 патогенных мутаций на парных хромосомах: одинаковых — гомозиготность или разных — компаунд-гетерозиготность. Реже — может развиться и у носителей одной патогенной мутации — гетерозигот (~16-34% в различных популяциях) Экспрессируется преимущественно в гранулоцитах В норме MEFV кодирует пирин ( или маренострин ), который экспрессируется циркулирующими нейтрофилами Пирин — это транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию ИЛ-1 и обеспечивает снижение воспалительного ответа : ингибирует активацию и хемотаксис нейтрофилов Мутация MEFV → синтез дефектного пирина → триггеры воспалительного ответа (которые в норме контролируются интактным пирином) не супрессируются (т.к. пирин дефектный) → спонтанные эпизоды преимущественно нейтрофильного воспаления в брюшной полости (и в др. местах) В 80% — это мутация М694V (обычно в 10 экзоне гена, реже — в экзонах 2, 3, 5, 9): замена метионина на валин. Она ассоциирована с тяжелым течением заболевания и высоким риском развития амилоидоза Известно 244 варианта мутаций гена MEFV . Примерно у 10% пациентов с достоверным диагнозом ССЛ мутации гена MEFV вообще не обнаруживаются Наиболее распространенные мутации: p.M680I , p.M694V , p.M694I , pK695R , pV726A , pA744S и pR761H . Мутации различаются по экспрессивности (патогенности) Наиболее патогенная (тяжелое течение и высокий риск неблагоприятного исхода) — мутация p.M694V Ряд мутаций имеет неопределенное значение. Гомозиготность по наиболее распространенной в европейском регионе мутации p.E148Q может встречаться как у пациентов с клинически явной ССЛ, так и у здоровых индивидуумов Эпидемиология ССЛ — самое распространенное в мире моногенное АВЗ В мире зарегистрировано >100 тыс пациентов с ССЛ Наиболее часто встречается среди 4 этносов: Евреи-сефарды (неашкеназские/североафриканские евреи), арабы , турки , армяне Частота носительства мутантных аллелей в этих популяциях = 1:5-1:16, 1:56, 1:5 и 1:7, соответственно Реже другие этносы: народы Закавказья (азербайджанцы, грузины) и Северного Кавказа, народы Южной Европы (итальянцы, греки, испанцы и др.), народы Балканского полуострова Описаны случаи ССЛ у японцев, аборигенного населения Индии, цыган, русских и др. народов Поэтому этнический фактор не является определяющим в постановке диагноза МКБ E85.0 — Наследственный семейный амилоидоз без невропатии/Семейная средиземноморская лихорадка Классификация В современной классификации моногенных (наследственных) и мультифакториальных АВЗ CСЛ представлена в рубрике «периодические рецидивирующие лихорадки» Общепринятой классификации заболевания нет. В большинстве стран используются различные критерии установления диагноза ССЛ Критерии установления диагноза Для установления диагноза семейная средиземноморская лихорадка разработаны несколько вариантов диагностических критериев Диагностические критерии ССЛ (Тель-Хашомер) Большие критерии Малые критерии Эпизоды лихорадки + серозит (перитонит, плеврит, синовит) Рецидивирующие атаки лихорадки АА-амилоидоз при отсутствии другого предрасполагающего к нему заболевания Рожеподобная эритема на коже Терапевтический ответ на колхицин Наличие ССЛ среди родственников первой линии родства 1. Определенный диагноз ССЛ требует наличия 2 больших или 1 большого и 2 малых критериев 2. Вероятный диагноз требует наличия 1 большого и 1 малого критерия Турецкие педиатрические критерии ССЛ Критерий Определение Лихорадка Температура в аксиллярной области 38,0оС, продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов Боли в животе Продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов Боли в грудной клетке Продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов Артрит Продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов, олигоартрит Наличие пациентов с ССЛ в семье Для постановки диагноза необходимо наличие 2 из 5 критериев Клинические диагностические/классификационные критерии ССЛ (EUROFEVER) Наличие признака Баллы Продолжительность эпизодов 6 дней 13 Пограничное значение (cut-off) > 60 *Этносы Восточного Средиземноморья: турки, армяне, неашкеназские евреи, арабы **Этносы Северного Средиземноморья: итальянцы, испанцы, греки Оцениваемые клинические признаки должны быть связаны с типичной атакой ССЛ (применение данных критериев возможно только после исключения интеркуррентных инфекций и коморбидных заболеваний) Критерии оцениваются путем суммирования баллов при наличии или отсутствии клинического признака, пороговым значением для постановки диагноза ССЛ является сумма ≥60 баллам Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для ССЛ при наличии молекулярно-генетического исследования Наличие подтверждающего генотипа* гена MEFV и минимум одного из следующих критериев: Длительность эпизодов – 1-3 дня Артрит Боли в грудной клетке Боли в животе ИЛИ наличие неподтверждающего генотипа†‡ гена MEFV и по меньшей мере 2 из следующих критериев: Длительность эпизодов – 1-3 дня Артрит Боли в грудной клетке Боли в животе Пациент с ↑ острофазовых показателей воспаления (СОЭ / СРБ / САА) четко коррелирующих с клиническими проявлениями атаки при тщательном исключении маскирующих болезней (онкологические, инфекционные, аутоиммунные и др. врожденные аномалии иммунного ответа), при длительности анамнеза заболевания не <6 мес может расцениваться как пациент с наследственной периодической лихорадкой *Патогенные или вероятно патогенные варианты: Гетерозиготные при аутосомно-доминантном типе наследования болезни Гомозиготные или биаллельные компаунд гетерозиготные варианты в трансположении (генотип с двумя различными мутантными аллелями в одном локусе — при аутосомно-рецессивном типе наследования болезни) †Варианты неопределенной клинической значимости (VUS): доброкачественные или вероятно доброкачественные варианты исключаются ‡Компаунд гетерозиготные варианты в трансположении в случае выявления одного патогенного варианта гена MEFV и одного варианта неопределенной клинической значимости, или биаллельный вариант неопределенной клинической значимости (VUS), или гетерозигота в случае выявления одного патогенного варианта гена MEF Клинические классификационные критерии ССЛ Eurofever/PRINTO Не менее 6 из 9 критериев: Наличие Принадлежность к Восточному Средиземноморскому этносу Длительность эпизодов 1-3 дня Боли в грудной клетке Боли в животе Артрит Отсутствие Афтозного стоматита Уртикарной сыпи Макуло-папулезной сыпи Болезненных лимфатических узлов *Данные критерии м.б. использованы в качестве возможного инструмента для направления пациента с подозрением на ССЛ для проведения молекулярно-генетического анализа или в качестве критериев классификации в случае, если проведение генетического тестирования невозможно.В РФ используется классификация, разработанная Арутюняном В.М., и Акопяном Г.С. Классификация ССЛ (Проблемная комиссия Ереванского ГМУ им. М.Гераци) По клинической форме: Абдоминальная форма Торакальная форма Смешанная форма По дополнительным клиническим проявлениям: Почечный синдром Суставной синдром Неврологический синдром Эндокринопатический синдром Кожный синдром По течению: Частые приступы (≥2 р/мес) Приступы умеренной частоты Редкие приступы (≥2 р/мес) По активности процесса: Стадия обострения Относительная ремиссия Ремиссия (отсутствие приступов в течение 1 года) О рекомендации О рекомендации Разработчик клинической рекомендации Ассоциация медицинских генетиков Ассоциация детских ревматологов Год утверждения: 2023 Пересмотр не позднее: 2025