Системная красная волчанка

Определение Системная красная волчанка (СКВ) Системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение иммунной регуляции, определяющее образование органонеспецифических антител к антигенам ядер клеток и иммунных комплексов с развитием иммунного воспаления в тканях многих органов Этиология и патогенез Этиология Этиология СКВ точно не установлена, но предполагается влияние комплекса генетических, гормональных и внешнесредовых факторов СКВ возникает у генетически предрасположенных лиц при воздействии комплекса гестационных и перинатальных факторов, гормональных нарушений и воздействия факторов окружающей среды, таких как солнечный свет, лекарственные препараты, вирусные инфекции и загрязнители воздуха (окись углерода, диоксид серы, диоксид азота, озон и твердые частицы) Генетическая предрасположенность Наличие заболевания у матери повышает риск развития СКВ у дочери (1:40) и у сына (1:250) Носительство HLA-DR2 или HLA-DR3 независимо повышает риск развития СКВ в 2-3 раза, а наличие гаплотипов А1, В8, DR3 у представителей европеоидной расы повышает риск развития СКВ в 10 раз Некоторые формы СКВ связаны с генетически обусловленным дефицитом C1q, C2, С4; полиморфизмом генов цитокинов (TNFα), генов FcγRIIА и FcγRIIIA рецепторов, связывающих IgG и др. Выявлено свыше 80 генов, полиморфизмы которых влияют на иммунную регуляцию при СКВ Гормональные факторы СКВ превалирует среди ♀ ; а активность болезни нередко возрастает в периоды гормональных перестроек ( пубертат, беременность, послеродовой период ) Эстрадиол способствует ↑ синтеза IgG (путем ↑ активности В-клеток и выработки ИЛ-10), а тестостерон оказывает противовоспалительное действие и ингибирует синтез АТ к ДНК У женщин с СКВ уровни андрогенов снижены из-за повышенной активности ароматаз, которые конвертируют предшественников андрогенов в эстрадиол. Патологическую активность ароматаз связывают с синтезом провоспалительных цитокинов Эстрадиол повышает продукцию интерферонов. Хроническая активация сигнальных путей ИФН-I является одним из важных патогенетических механизмов развития СКВ У всех заболевших вне зависимости от пола ↑ пролактин и ↓ дегидроэпиандростерон Факторы внешней среды, ассоциированные с СКВ Инсоляция : УФО меняет антигенные свойства ДНК клеток кожи, индуцируя развитие аутоиммунных реакций у предрасположенных индивидуумов, а также усиливает высвобождение ИЛ-1, -3, -6 и TNFα, способствуя развитию локального воспаления Курение, употребление алкоголя, контакт с кремнием, взаимосвязь развития СКВ с дефицитом витамина D, загрязнением воздуха, ожирением, некоторыми нутриентами, в частности черным чаем и кофе, контактом с пестицидами, особенностями микробиоты Инфекции: возможна пусковая роль некоторых вирусов ( ЭБВ , ретровирусов ) в развитии патологического процесса Лекарственные препараты (тербинафин, ингибиторы ФНО-α, антиконвульсанты, ИПП, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, β-блокаторы, лефлуномид и др.) Около 1/3 случаев подострой кожной красной волчанки связаны именно с приемом медикаментов Патогенез Нарушение регуляции врожденного и адаптивного иммунитета → утрата иммунологической толерантности → устойчивая продукция патогенных аутоантител к нуклеарным антигенам ( хроматин и его отдельные компоненты — нативная ДНК, гистоны и др.) → ↑ провоспалительных цитокинов → хроническое аутоиммунное воспаление Потеря толерантности к собственным антигенам при СКВ обусловлена также нарушением функций Т-клеток: их неспособность продуцировать ИЛ-2 приводит к ↓ регуляторных Т-клеток и ↑ эффекторных Т-клеток (Th17) → это способствует формированию провоспалительного статуса Синтез аутоантител — отличительная черта СКВ, обусловленная дефектами В-клеток. При СКВ ↑↑ стимулятор В-лимфоцитов ( BLyS ), что способствуют нарушению аутотолерантности Аутоантитела образуют с антигенами циркулирующие иммунные комплексы, которые в виде депозитов откладываются в субэндотелиальном слое базальной мембраны сосудов разных органов → воспаление + активация комплемента + миграция нейтрофилов + высвобождение кининов, простагландинов и др. повреждающих факторов → повреждение тканей Системное иммунное воспаление при СКВ также может быть связано с цитокинзависимым (ИЛ-1 и ФНО-α) повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и системы комплемента, что имеет большое значение в поражении органов, недоступных для иммунных комплексов, н-р ЦНС Эпидемиология СКВ — наиболее часто встречающаяся патология из группы системных заболеваний соединительной ткани Поражает преимущественно девушек и молодых женщин СКВ редко начинается у детей в дошкольном возрасте Подъем заболеваемости отмечается с возраста 8-9 лет, а пик приходится на 14-25 лет Среди пациентов в возрасте до 15 лет соотношение девочек и мальчиков составляет в среднем 4,5:1 Распространенность СКВ у детей от 1 года до 9 лет колеблется в пределах 1,0-6,2, а в 10-19 лет — 4,4-31,1 случая на 100 тыс. детского населения Заболеваемость составляет ~0,3-0,9 случая на 100 тыс. детей/год МКБ M32 Лекарственная системная красная волчанка Системная красная волчанка с поражением других органов или систем Другие формы системной красной волчанки Системная красная волчанка неуточненная Примеры диагнозов Пример №1. Системная красная волчанка, острое течение. Люпус-нефрит, IV тип, нефротический синдром. Панцитопения. SLEDAI 20 б Пример №2. Системная красная волчанка, подострое течение. Поперечный миелит с распространением с уровня С6 до периферических отделов на уровне конуса, нижняя вялая параплегия, нарушение функции тазовых органов по периферическому типу, анестезия с уровня TH-8. SLEDAI 8 б Классификация Степени активности Высокая активность (III степень) Высокая лихорадка Выраженные изменения со стороны внутренних органов (нефрит с нефротическим синдромом, эндомиокардит, экссудативный перикардит и/или плеврит), тяжелое поражение ЦНС, кожи (дерматит), опорно-двигательного аппарата (острый полиартрит и/или полимиозит) СОЭ >45 мм/ч АНФ и АТ к ДНК в высоком титре Значительное снижение общей гемолитической активности комплемента и его компонентов С3, С4 «Волчаночный криз» — функциональная недостаточность какого-либо органа на фоне чрезмерно высокой активности патологического процесса Умеренная активность (II степень) Лихорадка субфебрильная Полиартралгии или полиартрит Дерматит Умеренная реакция со стороны серозных оболочек Нефрит без нефротического синдрома и нарушения почечных функций СОЭ повышена в пределах 25-45 мм/час АНФ, АТ к ДНК, ЦИК в умеренном титре Низкая активность (I степень) Общее состояние не нарушено Лабораторные показатели мало изменены Признаки поражения внутренних органов определяются только при комплексном инструментальном обследовании Неяркие проявления кожного и суставного синдромов Ремиссия Отсутствие клинических и лабораторных признаков активности процесса Оценка активности СКВ Для более точной оценки состояния пациентов при динамическом наблюдении используют различные балльные индексы Оценка активности болезни по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) Индексы активности SLEDAI (The Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) В педиатрической ревматологии чаще используются шкалы SLEDAI и BILAG BILAG (The British Isles Lupus assessment Group Index) Применение BILAG в повседневной клинической практике ограничено трудоемкостью его вычисления, используется в клинических исследованиях SLAM (The Systemic Lupus Activity Measure) ECLAM (The European Consensus Lupus Activity Measured) Критерии установления диагноза «Системная красная волчанка» Для установления диагноза СКВ наиболее широко используют критерии Американской коллегии ревматологии (ACR) и классификационные критерии SLICC, 2012 г Критерии Американской коллегии ревматологов для диагностики СКВ (1997 г.) Критерии Определение 1. Высыпания в скуловой области Фиксированная эритема: плоская или приподнимающаяся на скуловых дугах с тенденцией к распространению на назолабиальные складки 2. Дискоидные высыпания Эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератотическим нарушением и фолликулярными пробками; на старых очагах могут встречаться атрофические рубчики 3. Фотосенсибилизация Кожные высыпания как результат необычной реакции на инсоляцию, по данным анамнеза или наблюдениям врача 4. Язвы полости рта Язвы во рту или носоглоточной области, обычно безболезненные, выявляет врач при осмотре 5. Артрит Неэрозивный артрит >2 периферических суставов, характеризующийся болезненностью, припухлостью или выпотом 6. Серозит Плеврит (плевральные боли в анамнезе, шум трения плевры при аускультации, плевральный выпот) и/или Перикардит (шум трения перикарда, выпот в перикарде, ЭКГ-признаки) 7. Поражение почек Стойкая протеинурия >0,5 г/сут. Или Цилиндрурия (эритроцитарные, гемоглобиновые, зернистые, смешанные цилиндры) 8. Неврологические нарушения Судороги или психоз, не связанные с приемом лекарств или метаболическими нарушениями, вследствие уремии, кетоацидоза, электролитного дисбаланса 9. Гематологические нарушения Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом Лейкопения (<4,0 х 10*9/л) при 2-х или более определениях Лимфопения (<1,5 х 10*9/л) при 2-х или более исследованиях Тромбоцитопения (<100 х 10*9/л), не связанная с приемом лекарств 10. Иммунные нарушения Антитела к нативной ДНК в повышенных титрах Наличие антител к Sm-антигену Наличие АФЛ: Повышенный титр АКЛ (IgM или IgG) Выявление волчаночного антикоагулянта стандартным методом Ложноположительная реакция Вассермана в течение не менее 6 мес. при отсутствии сифилиса, подтвержденном с помощью реакции иммобилизации бледной трепонемы или в тесте абсорбции флюоресцирующих антитрепонемных антител 11. Антинуклеарный фактор (антинуклеарные антитела) Повышение титра АНФ в тесте иммунофлюоресценции или в другом сходном тесте, не связанном с приемом лекарств, способных вызывать лекарственную волчанку Наличие ≥4 признаков в любом сочетании: диагноз СКВ достоверный ; наличие 3 признаков — вероятный. Чувствительность критериев ~78-96%, а специфичность ~89-96% Классификационные критерии СКВ (SLICC, 2012 г.) КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ 1. Острое, активное поражение кожи: ● Сыпь на скулах (не учитываются дискоидные высыпания) ● Буллезные высыпания ● Токсический эпидермальный некроз как вариант СКВ ● Макулопапулезная сыпь ●Фотосенсибилизация: кожная сыпь, возникающая в результате реакции на солнечный свет ● Или подострая кожная волчанка (неиндурированные псориазоформные и/или круговые полициклические солнечный свет повреждения, которые проходят без образования рубцов, но с возможной поствоспалительной депигментацией или телеангиоэктазиями) 2. Хроническая кожная волчанка: ● Классическая дискоидная сыпь ○ Локализованная (выше шеи) ○ Генерализованная (выше и ниже шеи) ● Гипертрофические (бородавчатые) поражения кожи ● Панникулит ● Поражение слизистых ● Отечные эритематозные бляшки на туловище ● Капилляриты (красная волчанка обморожения, проявляющаяся поражением кончиков пальцев, ушных раковин, пяточных и икроножных областей) ● Дискоидная красная волчанка по типу красного плоского лишая или overlap 3. Язвы слизистых (в отсутствии следующих причин: васкулит, болезнь Бехчета, инфекция вирусом герпеса, ВЗК, реактивный артрит, и употребление кислых пищевых продуктов) ● Ротовой полости ○ Неба ○ Щек ○ Языка ● Носовой полости 4. Нерубцовая алопеция (диффузное истончение волос или повышенная хрупкость волос с видимыми обломанными участками) в отсутствии следующих причин: очаговая алопеция, лекарственная, вследствие дефицита железа, и андрогенная 5. Артрит: ● Синовит ≥2 суставов, характеризующийся отеком или выпотом ● Болезненность ≥2 суставов и утренняя скованность, по крайней мере, 30 мин 6. Серозит: ● Типичный плеврит в течение более чем 1 дня ○ Или плевральный выпот ○ Или шум трения плевры ● Типичная перикардиальная боль (боль в положении лежа, купирующаяся при положении сидя с наклоном вперед) в течении более чем 1 дня ○ Или перикардиальный выпот ○ Или шум трения перикарда ○ Или ЭКГ признаки перикардита (в отсутствии следующих причин: инфекция, уремия, и перикардит Дресслера) 7. Поражение почек: ● Соотношение уровня белок/креатинин (или суточная протеинурия) в моче, >500 мг белка за 24 часа ● Или эритроциты в моче 5 или более или цилиндры в моче 5 или более 8. Нейропсихические поражения: ● Эпилептический приступ ● Психоз ● Моно/полиневрит (в отсутствии других причин, таких как первичный васкулит) ● Миелит ● Патология черепно-мозговых нервов/периферическая нейропатия (в отсутствии других причин: первичный васкулит, инфекции и СД) ● Острое нарушение сознания (в отсутствие других причин, в том числе токсических / метаболических, уремии, лекарственных) 9. Гемолитическая анемия: ● Лейкопения: <4,0 х 10*9/л по крайней мере один раз (в отсутствии других причин: синдром Фелти, лекарственные и портальной гипертензии) ● Лимфопения: <1,0 х 10*9/л по крайней мере один раз (в отсутствии других причин: кортикостероиды, лекарства, и инфекция) 10. Тромбоцитопения: 2-х кратного увеличения методом ELISA) 3. Анти-Sm наличие антител к ядерному антигену Sm 4. Антифосфолипидные антитела положительные , определенные любым из следующих способов: ● Положительный волчаночный антикоагулянт ● Ложно положительная реакция Вассермана ● Средний или высокий титр антител к кардиолипину уровня (IgA, IgG, или IgM) ● Положительные антитела к в2-гликопротеину I в крови (IgA, IgG, или IgM) 5. Низкий комплемент ● Низкий С3 ● Низкий С4 ● Низкий СН50 6. Положительный прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) при отсутствии гемолитической анемии Для установления диагноза СКВ необходимо наличие 4 критериев, из которых 1 должен быть клинический и 1 иммунологический. Чувствительность 95%, специфичность 74% О рекомендации Разработчик клинической рекомендации Ассоциация детских ревматологов Год утверждения: 2024 Пересмотр не позднее: 2026