Талассемия

Определение Талассемии Гетерогенная группа нарушений гемоглобина В результате нарушенного синтеза одной или более глобиновых цепей частично или полностью угнетается синтез нормального гемоглобина Описаны несколько типов талассемии Получили название в соответствие с пораженной глобиновой цепью Наиболее распространенные и клинически важные α- δβ- β-талассемии Этиология и патогенез Нормальная молекула гемоглобина (Hb) состоит из пары симметричных димеров Образованные путем ассоциации одной α-глобиновой цепи с одной не α-глобиновой цепью Все Hb человека содержат Две a или a-подобные (z) цепи Две не‑a (e, Gg, Аg, d или b) цепи Структура гемоглобина обеспечивает Быстрое насыщение его кислородом в альвеолах легких Контролируемый транспорт кислорода в ткани Синтез глобиновых цепей включается последовательно в процессе онтогенеза с формированием нормального гемоглобина: «Эмбриональный» гемоглобин С 3 по 10 неделю созревания плода Представляет собой тетрамеры ζ2ε2, α2ε2 и ζ2γ2 «Фетальный» гемоглобин HbF α2γ2 Основной носитель кислорода у плода «Взрослый» гемоглобин HbA α2β2 Замещает HbF сразу после рождения Малый компонент «взрослого» гемоглобина – HbA2 α2δ2 В нормальных условиях эритроциты взрослого человека содержат приблизительно 98% HbA 2% HbA2 Следы HbF Синтез различных глобиновых цепей регулируется двумя генными кластерами: a‑глобиновый кластер расположен на верхушке короткого плеча 16 хромосомы b‑глобиновый кластер на коротком плече 11 хромосомы В течение первых пяти недель внутриутробного развития кроветворение осуществляется примитивными эритробластами желточного мешка На шестой неделе гестации эритропоэз переходит в печень При этом синтез z-глобиновых цепей уменьшается a‑глобиновых цепей активируется и сохраняется в течение всего последующего внутриутробного и постнатального развития В постнатальном периоде синтез глобиновых цепей происходит в эритробластах костного мозга Развивается талассемия α-талассемия или β-талассемия При нарушении баланса синтеза глобиновых цепей за счет Уменьшения продукции α- или β-глобина Увеличения синтеза α-глобина В настоящее время в зависимости от тяжести клинического течения и потребности в трансфузионной терапии синдромы талассемии можно разделить в зависимости от фенотипа на две основные группы: Трансфузионно зависимые талассемии ТЗТ Трансфузионно независимые талассемии ТНЗТ Эпидемиология Данные о глобальной эпидемиологии талассемии, особенно ТНЗТ, скудны Ежегодно в мире около 68 000 детей рождаются с различными синдромами талассемии Β-талассемия широко распространена, от 80 до 90 миллионов человек являются носителями по всему миру 1,5% мирового населения Примерно половина этих носителей происходят из Юго-Восточной Азии Около 23 000 детей рождаются с трансфузионно-зависимой β-талассемией, меньшее число имеют форму ТНЗТ β-талассемии В РФ по данным регистра ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ России по состоянию на январь 2024 года на учете в возрасте до 21 года состоит 163 пациента с большой формой 66 пациентов с промежуточной формой β-талассемии 496 чел. с малой формой β-талассемии 56 чел. с различными формами a-талассемии МКБ D56.0 – Альфа-талассемия D56.1 – Бета-талассемия D56.2 – Дельта-бета-талассемия D56.3 – Носительство признака талассемии D56.4 – Наследственное персистирование фетального гемоглобина НПФГ D56.8 – Другие талассемии D56.9 – Талассемия неуточненная Классификация a‑Талассемия Это гемолитическая анемия вследствие дефицита синтеза a глобина в результате потери или повреждения одного или нескольких a‑глобиновых генов Снижение синтеза a цепей приводит к накоплению свободных g- и b-глобиновых цепей и формированию из них Тетрамеров – g4 Hb Bart’s Обладают очень высоким сродством к кислороду и не могут выполнять функцию переноса кислорода Нестабильного b4 Hb H С последующим ускорением разрушения эритроцитов Клиническая картина тяжелой a-талассемии следствие комбинации Гипохромной анемии Гемолиза Дефектного транспорта кислорода по причине различных количеств физиологически неэффективного Hb в эритроцитах В результате, степень тканевой гипоксии значительно больше, чем можно ожидать от имеющейся степени анемии Клинически a‑талассемия делится на четыре группы: «Немое» носительство a‑талассемия с минимальными изменениями Гемоглобинопатия Н HbH a‑талассемия с водянкой плода Тяжесть фенотипического проявления a‑талассемии прямо пропорциональна снижению a‑глобинового синтеза «Немое» носительство Потеря одного a‑глобинового гена -α/αα Фенотипически «немые» носители a‑тал трудно отличимы от здоровых MCV обычно в пределах 78-80 фл МСН может быть на нижней границе нормы Другие гематологические параметры соответствуют референтным значениям Некоторые «немые» носители могут иметь даже нормальные показатели MCV в пределах 80‑85 фл В периоде новорожденности некоторые из них имеют небольшие количества Hb Bart’s в крови Менее 2% Исчезает в течение первых месяцев жизни a‑Талассемия с минимальными изменениями Заболевание, развивающееся при потере двух a‑глобиновых генов -α/-α, —/αα, -α/αТα и αТα/αТα Эти пациенты как правило не имеют клинических проявлений Лабораторные исследования Микроцитоз с MCV в пределах 70-75 фл Гипохромия с МСН в пределах 18-22 пг Повышение числа эритроцитов Дисбаланс в a/b биосинтетического соотношения Около 0,6 Относительное содержание Hb A2 на нижней границе нормы Некоторые, особенно дети, могут иметь легкую анемию При наличии легкого микроцитоза с гипохромией часто приводит к ошибочному диагнозу железодефицитной анемии Все новорожденные при этом состоянии имеют 5-10% Hb Bart’s в крови Исчезает в течение первых месяцев жизни Гемоглобинопатия Н Средней тяжести гемолитическое заболевание, сопровождается Повышенной усталостью Общим дискомфортом Спленомегалией Является результатом потери трех из четырех a‑глобиновых генов —/-α, —/αТα или αТα/ αТα Тяжесть этого состояния может значительно варьировать Большинство пациентов Генотип —/-α или —/αТα Относятся к ТНЗТ Нуждаются в заместительных трансфузиях донорских эритроцитов в основном при интеркуррентных заболеваниях, оперативных вмешательствах или беременности Остальные, с генотипом αТα/ αТα, – трансфузионно зависимы с рождения Гематологическими находками являются анемия от легкой до среднетяжелой степени с Микроцитозом Гипохромией Морфология эритроцитов значительно изменена – базофильная пунктация Изменение формы в виде мишеневидных и каплеобразных эритроцитов При окраске бриллиантовым крезиловым синим видны преципитаты Hb Н в виде множественных точечных включений Превращаются в большие агрегаты после спленэктомии In vitro биосинтез цепей демонстрирует значительное снижение a/b соотношения ~ 0,3 a-Талассемия с водянкой плода Развивается при потере всех четырех a‑глобиновых генов (‑‑/‑‑) Является несовместимой с жизнью и приводит к мертворождению с водянкой плода Основной Hb у этих плодов – Hb Bart’s (g4) Остаточный синтез эмбриональной z‑глобиновой цепи обеспечивает образование следового количества тетрамера Hb (Hb Portland) у плода в течение второй половины беременности Более 50% новорожденных Мертворожденные на разных сроках беременности Оставшиеся погибают в первые часы жизни β-талассемия Три клинических синдрома связаны с различиями в степени тяжести и исторически названы Большая форма b‑талассемии Малая форма b‑талассемии Промежуточная форма b‑талассемия Тяжесть клинической картины прямо пропорционально степени дисбаланса глобиновых цепей Зависит в основном от остаточной продукции b-глобиновых цепей Два других фактора могут оказывать положительное влияние на дисбаланс цепей: Повышение продукции g-глобиновых цепей Уменьшение синтеза a-глобиновых цепей вследствие сонаследования a‑талассемии Большая форма b-талассемии Типичные клинико-гематологические черты заболевания появляются на 3-6 месяце жизни, после переключения глобинового синтеза на взрослый тип Проявляются в виде тяжелой гипохромной, микроцитарной, гемолитической анемии Требует регулярных гемотрансфузий для поддержания адекватного Hb У детей, не получающих заместительную терапию донорскими эритроцитами, тяжелая анемия приводит к ранней смертности в возрасте 3-4 лет (b0‑тал) 8-12 лет (b+‑тал) Клинические проявления Увеличение печени и селезенки МРТ-картина экстрамедуллярного гемопоэза (ЭМГ) селезенки. Увеличение селезенки (диаметр: 234 мм) https://radiopaedia.org/cases/extramedullary-haematopoiesis-spleen#image-55198752 Типичные изменения плоских костей за счет экспансии костного мозга Рентгенография кистей рук больного талассемией. Наблюдается расширение костного мозга, истончение кортикального слоя и уплощение пястных костей. Также имеются признаки задержки развития скелета https://radiopaedia.org/cases/thalassaemia-2#image-1435616 Патологические переломы трубчатых костей Вторичный гиперспленизм, приводящий к тромбоцитопении, лейкопении и ускоренному разрушению трансфузированных эритроцитов, еще больше осложняет клиническую картину Задержка роста и полового развития к 10 годам Течение заболевания у неадекватно леченных больных осложняется перегрузкой железа в результате Трансфузий Повышенной всасываемости железа в кишечнике Гематологически большая форма b‑талассемии имеет в дополнении к глубокой анемии типичные изменения морфологии эритроцитов в виде Гипохромии Микроцитоза Анизопойкилоцитоза Полихромазии Фрагментации Базофильной пунктации, многочисленных нормобластов в периферической крови Число ретикулоцитов обычно невысоко в виду массивной деструкции эритроидных предшественников в костном мозге Костный мозг гиперклеточный, с выраженной гиперплазией эритроидного ростка с бедно гемоглобинизированными нормобластами Без заместительной терапии среднее содержание Hb 50-60 г/л у гомозигот по b0‑талассемии Около 70 г/л у гомозигот по b+‑талассемии Относительное содержание Hb A2 варьирует в значительных пределах Hb F всегда повышено — до 98% от общего Hb Малая форма b‑талассемии Гетерозиготы по b+‑талассемии как правило бессимптомны Hb на нижней границе нормы Гетерозиготы по b0‑талассемии имеют анемию 1 степени Эритроцитарные индексы MCV и MCH снижены до типичного значения MCV 60-70 фл (норма 85-92 фл) MCH 20-25 пг (норма 27-32 пг) Гематологические характеристики Микроцитоз Гипохромия Анизопойкилоцитоз с мишеневидностью Базофильная пунктация эритроцитов периферической крови Легкая эритроидная гиперплазия в костном мозге Увеличение селезенки редко и обычно весьма незначительно Диагностический тест — количественная оценка соотношения типов гемоглобина Фракции гемоглобина : Hb A2, который как правило в 2 раза выше нормы Норма 2-3,5% Hb F слегка повышен в половине случаев до £5% In vitro биосинтез цепей глобина выявляет дефицит b цепей, a/b соотношение 1,5-2,0 Норма 0,9-1,1 Крайне редко гетерозиготы по b++‑талассемии могут иметь нормальные значения Hb F, Hb A2, MCV и МСН Промежуточная форма b-талассемии Объединяет весь спектр клинических синдромов по тяжести между большой и малой формами b-талассемии Пациенты обычно В состоянии поддерживать содержание Hb в диапазоне 65-90 г/л Имеют гепатоспленомегалию типичную «талассемическую» деформацию плоских костей скелета Рентгеновский снимок черепа и лица при b-талассемии. Наблюдается эффект «волос, встающих дыбом» https://www.researchgate.net Могут обходиться без регулярн ых заместительной трансфузий донорских эритроцитов Hb Lepore и db-талассемия Гемоглобины с гибридными цепями относятся согласно классификации к группе количественных гемоглобинопатий Яркий представитель — Hb Lepore В процессе негомологичного кроссинговера образуются 2 аномальные хромосомы: Lepore – хромосома с ~7 kb делецией, имеет db гибридный ген вместо нормальных d и b генов «Анти-Lepore» – хромосома, имеет нормальные d и b гены и сливной bd ген между ними Гомозиготное состояние Hb Lepore может привести к средним или тяжелым трансфузионно-зависимым талассемическим синдромам Таблица 1. Клинико-генетическая характеристика форм талассемий Генотип Признаки Тяжесть Альфа-талассемия Бессимптомное носительство -a/aa, aa/aТa ↓ MCV, ↓ MCН 0 Минимальные проявления —/aa, -a/-a, -a/aТa Анемия 1 ст, ↓ MCV, ↓ MCН 1+ Гемоглобинопатия Н —/-a, —/aТa, aТa/aТa Анемия 2-3 ст, ↓ MCV, ↓ MCН, спленомегалия, HbH, часто требуются заместительные трансфузии 2+ Гемоглобинопатия Bart’s — — / — — Водянка плода, анемия 3 ст., ↓ MCV, ↓ MCН, гепатоспленомегалия, Hb Bart, трансфузионная зависимость с внутриутробного периода 4+ β-талассемия Немое носительство β++/β; β+/β Незначительное снижение MCV и MCH 0 Малая форма β++/β++; β+/β++; β+/β+; β0/β Анемия 1 ст, ↓ MCV, ↓ MCН, незначительная спленомегалия 0-1 Промежуточная форма β+/β0; β++/β0 или сочетание β+/β или β0/β с трипликацией /квадрипликацией a генов (aaa или aaaa) Или β+/β+, β+/β0, β0/β0 в сочетании с a-талассемией или с повышенным синтезом g-глобиновых цепей Анемия 2-3 ст, ↓ MCV, ↓ MCН, значительная спленомегалия, гепатомегалия, часто требуются заместительные трансфузии 2-3 Большая форма β0/β0, β0/β+, β0/β+ Анемия 3 ст, ↓ MCV, ↓ MCН, значительная спленомегалия, гепатомегалия; трансфузионная зависимость 4+ β++ – продукция β-глобиновой цепи незначительно снижена β+ – продукция β-глобиновой цепи значительно снижена β0 – продукция β-цепи полностью отсутствует О рекомендации Оригинальная версия — Талассемия Кодирование по МКБ: D56.0, D56.1, D56.2, D56.3, D56.4, D56.8, D56.9 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: Взрослые, Дети Разработчик клинической рекомендации: Российское общество детских онкологов и гематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество” Список сокращений LIC – концентрация железа в печени MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците MCV – средний размер эритроцита АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза БКГ – бриллиантовый крезиловый синий краситель ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография ГГТ – гамма-глютамилтранспептидаза ГСК – гемопоэтические стволовые клетки ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота МРТ – магнитно-резонансная томография МСЭ – медико-социальная экспертиза НЖСС – ненасыщенная железосвязывающая способность сыворотки НПФГ – наследственное персистирование фетального гемоглобина НТЖ – насыщение трансферрина железом ОАК – общий (клинический) анализ крови развернутый ОАМ – общий (клинический) анализ мочи ОЖСС – общая железосвязывающая способность ПЦР – полимеразная цепная реакция РТПХ – реакция трансплантат против хозяина ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТЗТ – трансузионно зависимая талассемия ТНЗТ – трансфузионно независимая талассемия ТТГ – тиреотропный гормон ФПП – функциональная проба печени ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ЦМВ – цитомегаловирус ЭКГ – электрокардиограмма ЭМГ – экстрамедуллярный гемопоэз ЭМОЛТ – эритроцитная масса, отмытая от лейкоцитов и тромбоцитов