Витамин В12 дефицитная анемия

Определение В12-дефицитная анемия (Мегалобластная анемия, пернициозная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера) Характеризуется прогрессирующей Гиперхромной Макроцитарной анемией Гиперсегментацией ядер нейтрофилов Мегалобластным эритропоэзом Морфологическими аномалиями других ростков кроветворения в костном мозге В отличие от других анемий, В12-дефицитная анемия часто ассоциируется с развитием патологических психо-неврологических симптомов (фуникулярный миелоз) Этиология и патогенез Дефицит витамина В12 приводит к нарушению синтеза тимидина и метаболизма жирных кислот Вследствие этого нарушается синтез ДНК, накапливается токсичный для нервных клеток метаболита — метилмалоновая кислота Уменьшается содержание миелина в нервных волокнах Клиническими проявлениями В12-дефицита служат нарушения в Кроветворной системе Нервной системе В том числе развитие характерной клиники фуникулярного миелоза Эндокринной системе Желудочно-кишечного тракта Атрофия слизистых оболочек Основная причина дефицита витамина B₁₂ — нарушение его всасывания в кишечнике Париетальные клетки желудка секретируют «внутренний фактор Кастла» — белок, необходимый для всасывания B₁₂ Другое название витамина В12 — кобаламин или «внешний фактор» Комплекс «кобаламин – внутренний фактор Кастла» образуется в щелочной среде 12‑перстной кишки Всасывание витамина B₁₂ происходит преимущественно в подвздошной кишке (отдел тонкого кишечника) В подвздошной кишке локализуется кубулин — белок‑рецептор для «внутреннего фактора» При всасывании комплекс распадается, и витамин B₁₂ проникает в кровоток через стенку тонкой кишки В кровотоке B₁₂ связывается с транскобаламином — белком‑переносчиком Транскобаламин доставляет витамин B₁₂ клеткам‑потребителям, включая клетки костного мозга и печени К нарушению всасывания витамина В12 могут приводить следующие патологические процессы Снижение продукции или отсутствие «внутреннего фактора Кастла» вследствие Наличия аутоантител к нему или к париетальным клеткам желудка Других атрофических гастритов Резекции желудка Заболевания тонкой кишки Хронические энтериты с синдромом нарушенного всасывания Опухоли, в том числе лимфомы Конкурентное поглощение Дивертикулез с изменением флоры Дифиллоботриоз Синдром «слепой петли» при анастомозе тонкой кишки Заболевания поджелудочной железы, способствующие повышению кислотности кишечного содержимого Заболевания поджелудочной железы снижают секрецию бикарбонатов, что приводит к ацидификации двенадцатиперстной кишки и нарушению формирования комплекса «кобаламин — внутренний фактор Кастла», необходимого для всасывания витамина B₁₂ Опухоль с образованием гастрина, синдром Золлингера-Эллисона Избыточная секреция гастрина, вызывает повышение кислотности желудочного и кишечного содержимого Длительный прием некоторых лекарственных препаратов Ингибиторы протонного насоса ИПП подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, что приводит к снижению кислотности. Это нарушает процесс высвобождения витамина B₁₂ из пищевых белков и его связывания с внутренним фактором Кастла. В результате снижается абсорбция витамина B₁₂ Метформин 1.Ингибирование кальций-зависимого всасывания комплекса «B₁₂ — внутренний фактор» в подвздошной кишке. 2.Изменение моторики кишечника стимулирует рост бактерий, которые конкурентно ингибируют поглощение витамина B₁₂ 3.Нарушение распределения витамина B₁₂ в организме: под воздействием метформина происходит снижение уровней B₁₂ в почках и сыворотке крови, хотя общее количество всосавшегося витамина может не меняться Алиментарный дефицит витамина В12 может развиться у лиц, придерживающихся вегетарианской или веганской диеты Все вышеперечисленные факторы-риска развития дефицита кобаламина необходимо учитывать у пациентов, имеющих наследственные формы гемолитических анемий Основные причины дефицита В12 у детей Снижение поступления витамина В12 с питанием У грудных детей, чьи матери имеют дефицит витамина В12 или соблюдают строгую вегетарианскую диету Снижение всасывания Дефицит внутреннего фактора Кастла Резекция желудка Нарушение всасывания в подвздошной кишке вследствие врожденных болезней тонкого кишечника Резекции кишечника Повышенные потери цианокобаламина в кишечнике Глистная инвазия Синдром слепой кишки Врожденные генетические дефекты, приводящие к нарушению транспорта витамина В12 Метаболизм витамина В12 и причины его дефицита: Причины дефицита кобаламина показаны синим цветом. Метаболизм начинается, когда (1) кобаламин (Cbl), поступающий с пищей животного происхождения, попадает в желудок в связанном с животными белками (P) виде. (2) Пепсин и соляная кислота (HCl) в желудке расщепляют животный белок, высвобождая свободный кобаламин. Большая часть свободного кобаламина связывается с R-белком (R), который выделяется париетальными клетками желудка и слюнными железами. Внутренний фактор (IF) также секретируется в желудке, но в присутствии желудочного и слюнного R-белка его связь с кобаламином ослабевает. (3) В двенадцатиперстной кишке кобаламин, связанный с R-белком, поступает в организм вместе с комплексами кобаламин-R-белок, которые выделяются с желчью. Ферменты поджелудочной железы расщепляют как желчные, так и пищевые комплексы кобаламин-R-белок, высвобождая свободный кобаламин. (4) Затем кобаламин связывается с внутренним фактором. Комплекс кобаламин-внутренний фактор остается неизменным на протяжении 80 см подвздошной кишки, где (5) он прикрепляется к рецепторам клеток слизистой оболочки (кубилину), а кобаламин связывается с транспортными белками, известными как транскобаламин I, II и III (ТКI, ТКII и ТКIII). Транскобаламин II, хотя и составляет лишь небольшую часть (около 10%) всех транскобаламинов, является самым важным из них, поскольку способен доставлять кобаламин во все клетки организма. Затем кобаламин транспортируется по портальной системе. (6) В каждой клетке комплекс транскобаламин II–кобаламин поглощается посредством эндоцитоза, кобаламин высвобождается и затем ферментативно преобразуется в две коферментные формы: метилкобаламин и аденозилкобаламин. Источник: Andrès E, Loukili NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Perrin AE, Noblet-Dick M, Maloisel F, Schlienger JL, Blicklé JF. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ. 2004 Aug 3;171(3):251-9. doi: 10.1503/cmaj.1031155. PMID: 15289425; PMCID: PMC490077 Эпидемиология В12‑дефицитная анемия — одна из самых распространённых анемий Частота выявления дефицита витамина B12 зависит от возраста После 60 лет дефицит обнаруживают у одного из 50 человек После 70 лет — у каждого 15‑го В связи с повышенной частотой дефицита среди пожилых в некоторых странах концентрацию витамина B12 в сыворотке крови определяют в рамках диспансеризации для лиц пожилого возраста МКБ D51.0 Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора D51.1 Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина B12 с протеинурией D51.3 Другие витамин-B12-дефицитные анемии, связанные с питанием D51.8 Другие витамин-B12-дефицитные анемии D51.9 Витамин-B12-дефицитная анемия неуточненная D53.1 Другие мегалобластные анемии, не классифицированные в других рубриках Классификация В12-дефицитные анемии разделяют на Приобретенные Первичная Вторичная Наследственные (врожденные) Приобретённые В12‑дефицитные анемии Первичная форма (пернициозная анемия) Обусловлена наличием аутоантител к внутреннему фактору Кастла Часто осложняет течение аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1 типа Вторичные формы Ассоциированы с одним или несколькими факторами риска развития В12‑дефицита Например, врождённая гемолитическая анемия или строгая веганская диета Наследственные (врождённые) формы В₁₂‑дефицита Описаны у детей Связаны с врождёнными генетическими дефектами Приводят к нарушению транспорта витамина B12 Клиническая картина Общие симптомы Постепенно нарастающая слабость Апатия Непереносимость физических нагрузок Следствие анемического синдрома Субфебрильная температура Увеличение размеров селезёнки Гиперплазия красной пульпы селезёнки в условиях неэффективного гемопоэза и усиленного гемолиза макроцитов.Возможна экстрамедуллярная пролиферация кроветворных клеток Сердечно‑сосудистые проявления Сердцебиение Компенсаторная реакция на развитие анемического синдрома Боли в сердце Возможна ишемия миокарда на фоне ишемического синдрома Желудочно‑кишечные симптомы Причина — атрофия из-за нарушения деления клеток эпителия. В-12 необходим для синтеза ДНК, а в условиях дефицита этот процесс замедляется Диспепсические расстройства Сглаженность сосочков языка («малиновый лаковый язык») «Малиновый лаковый язык» при дефицит витамина В12: (A) Язык, с атрофией (указана синими стрелками) и эритематозными бляшками (указаны белыми стрелками). (B) Нормальный вид языка через 3 дня после однократного введения витамина B12. Источник:Stoopler ET, Kuperstein AS. Glossitis secondary to vitamin B12 deficiency anemia. CMAJ. 2013 Sep 3;185(12):E582. doi: 10.1503/cmaj.120970. Epub 2013 Jan 28. PMID: 23359038; PMCID: PMC3761039 Неврологические и сенсорные нарушения Демиелинизация периферических нервов из‑за накопления метилмалоновой кислоты (нарушение метаболизма жирных кислот с разветвлённой цепью). Нарушается синтез жирных кислот для миелина Слабость в ногах Парестезии (ощущение покалывания) Мигрирующие боли «Онемение» конечностей Постепенная утрата чувствительности пальцев рук Нарушение поверхностной и глубокой мышечной чувствительности Арефлексия В тяжёлых случаях — фуникулярный миелоз Поражение проводящих путей в задних и боковых столбов спинного мозга Атаксия Гипорефлексия Появление патологических рефлексов (например, рефлекса Бабинского) Внешние признаки Одутловатость лица Амимичность Раннее поседение волос (у молодых пациентов) Бледно‑желтушный цвет кожи Сочетание анемии и накопление билирубина в крови (из-за гемолиза) Изменения кожных покровов у пациентов с В12-дефитиной анемией: наблюдается бледность и некоторая желтушность кожных покровов. Источник: Лютенберг Н.С. Учебная презентация ”Анемии: клинико-диагностические алгоритмы, принципы лечения” Поздние и тяжёлые проявления (при отсутствии лечения) Снижение слуха Снижение зрения Выраженные когнитивные нарушения Нарушение функции тазовых органов Диагностика Критерии установления диагноза Клинико-гематологическая картина заболевания Наличие лабораторных критериев дефицита В12 Для В12-дефицитной анемии характерно сочетание Гематологических нарушений Патологии желудочно-кишечного тракта Наличие симптомов поражения нервной системы Несмотря на значительную вариабельность клинических проявлений дефицита кобаламина, комплексный анализ анамнестических данных и клинических симптомов позволяет предположить диагноз В12-дефицитной анемии и минимизирует выбор лабораторных исследований необходимых для верификации диагноза Алгоритмы действий врача Реабилитация Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с В12-дефицитной анемией нет Профилактика и ДН Диспансерное наблюдение проводится с учетом возможности устранения причины дефицита В12 К группе риска развития В12-дефицитной анемии относятся пациенты С синдромом мальабсорбции Целиакия Хронические воспалительные заболевания кишечника С резекцией желудка и кишечника в анамнезе Находящиеся на программном гемодиализе Беременные женщины, соблюдающие вегетарианскую диету Организация медицинской помощи Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию Глубокая анемия с выраженными гипоксическими проявлениями Отсутствие адаптации к сниженному уровню гемоглобина (декомпенсация анемии) Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию Диспансерное обследование, в том числе при первичной диагностике В12-дефицитной анемии умеренной или тяжелой степени Показания к выписке пациента из медицинской организации Регресс симптомов декомпенсации анемии Окончание обследования с целью выявления причины развития дефицита витамина В12 Дополнительная информация Возможные причины развития В12-дефицитной анемии Нарушения всасывания витамина В12 Приобретенные формы дефицита витамина В12 Нарушение секреции гастромукопротеина (внутреннего фактора) в желудке Атрофия париетальных клеток слизистой оболочкой желудка (атрофические гастриты) Антитела к париетальным клеткам слизистой оболочкой желудка Антитела к гастромукопротеину или к комплексу гастромукопротеин + витамин В12 Органические поражения желудка и кишечника (опухоли, распространенный полипоз), состояние после резекции желудка или кишечника Органические болезни тонкого кишечника (спру, илеит, болезнь Крона) Наследственные формы дефицита витамина В12 Дефицит «внутреннего фактора» Болезнь Имерслунд – Гресбека Возникает при мутации в одном из двух генов, которые кодируют клеточный рецептор cubam, расположенный на поверхности энтероцитов и в почечных канальцах .Проявляется В12-дефицитной анемией и протеинурией Дефицит и аномалии транскобаламина II Повышенный расход витамина В12 Беременность Избыточная кишечная флора при дивертикулезе кишечника Инвазия широкого лентеца и другие паразитозы Уменьшенное потребление витамина В12 Неполноценное питание Отсутствие продуктов животного происхождения При подозрении на В12-дефицитную анемию в детской практике следует Обратить внимание на возможные проявления синдрома мальабсорбции Подробно выяснить характер питания ребенка и родителей В случае обследования грудных детей — выяснить характер питания матери до и во время беременности, а также в период кормления грудью Дети, в питании которых недостаточно витамина В12, с большой вероятностью имеют дефицит других витаминов и микроэлементов (в том числе фолиевой кислоты, железа) Таких детей необходимо ставить на диспансерный учет, получив результаты первичного обследования Прогноз В12-дефицитной анемии Обеспечивают благоприятный прогноз заболевания вне зависимости от возраста пациента Ранняя диагностика В12-дефицитной анемии Своевременное начало лечения Адекватное диспансерное наблюдение после ликвидации анемии У пожилых пациентов с глубокой анемией прогноз может определяться наличием и характером сопутствующих, в том числе сердечно-сосудистых, заболеваний Развитие клиники фуникулярного миелоза резко ухудшает прогноз Критерии оценки качества № Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнены общий (клинический) анализ крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов у пациентов с В12-дефицитной анемии Да/Нет 2. Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня глюкозы в крови) пациентам с В12-дефицитной анемией Да/Нет 3. Выполнено исследование сывороточных показателей обмена железа: исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) пациентам с В12-дефицитной анемией Да/Нет 4. Проведено определение концентрации витамина В12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с В12-дефицитной анемией Да/Нет 5. Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100-200 до 1000 мкг/сут через день до коррекции анемии, либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки, внутрь, ежедневно до коррекции анемии пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы Да/Нет 6. Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400-500 до 1000 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее – с интервалами между введениями до 5-7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы Да/Нет 7. Назначена поддерживающая терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет после купирования цитопении и неврологических нарушений Да/Нет 8. Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100-200 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) через день, либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000-2000 мкг/сутки до коррекции анемии пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы Да/Нет 9. Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400-500 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) в первую неделю ежедневно, далее – с интервалами между введениями до 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы Да/Нет 10. Назначена поддерживающая терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000-2000 мкг/сутки пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет после купирования анемии и неврологических нарушений Да/Нет 11. На фоне лечения цианокобаламином** проведена оценка эффективности лечения путем выполнения общего (клинического) анализа крови, оценки гематокрита, исследования уровня эритроцитов в крови, исследования уровня ретикулоцитов в крови, определения среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определения размеров эритроцитов, исследования уровня общего билирубина в крови, исследования уровня свободного и связанного билирубина в крови, определения активности лактатдегидрогеназы в крови. Да/Нет Информация для пациента Причины нехватки витамина B12 у взрослых и детей Глистная инвазия широким лентецом Врождённые заболевания с нарушением образования внутреннего фактора Кастла Белка, ответственного за перенос витамина В12 из пищи в кровь Пернициозная анемия иммунное заболевание, причина которого выработка антител к внутреннему фактору Неправильное питание, строгая вегетарианская диета Удаление желудка или части кишечника Для уточнения причины требуется индивидуальное полноценное обследование, включая определение концентрации витамина B12 в крови Симптомы нехватки витамина B12 Анемия Потеря веса Бледность Хронический гастрит Глоссит (воспаление языка) Слабость в конечностях Неврологические нарушения (чаще у пожилых) Депрессия, снижение работоспособности У детей — ухудшение успеваемости, отставание в развитии При упорном ухудшении самочувствия нужно обратиться к врачу и сдать анализ крови В12‑дефицитная анемия легко поддаётся лечению цианокобаламином — уровень гемоглобина нормализуется через месяц после начала лечения Поддерживающее лечение Не проводится, если причину дефицита можно устранить Глисты Неправильное питание Проводится пожизненно в приемлемом режиме, если причину устранить невозможно Пониженное всасывание в кишечнике Вегетарианская диета Антитела к внутреннему фактору или его врождённая недостаточность Самостоятельное использование препарата недопустимо — лечение назначает врач с учётом показаний и противопоказаний О рекомендации Оригинальная версия — Витамин-В12-дефицитная анемия Кодирование по МКБ: D51.0, D51.1, D51.3, D51.8, D51.9, D53.1 Год утверждения (частота пересмотра): 2024 Пересмотр не позднее: 2026 Возрастная категория: Взрослые, Дети Разработчик клинической рекомендации: Национальное гематологическое общество, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Ассоциация специалистов и организаций лабораторной службы «Федерация лабораторной медицины», Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров», РОО «Общество специалистов по нервно-мышечным заболеваниям» , Российское общество детских онкологов и гематологов Список сокращений В12 – витамин В12, цианокобаламин MCV – средний объём эритроцитов MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците MCHС – средняя концентрация гемоглобина в эритроците ЛДГ – лактатдегидрогеназа ЭКГ – электрокардиограмма АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза УЗИ – ультразвуковое исследование ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки НТЖ – насыщение трансферрина железом ММК – метилмалоновая кислота