Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)

Определение Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) Группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников Этиология и патогенез Причина развития ВДКН Патогенные варианты генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков Участвуют в биосинтезе кортизола ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы Обусловлена патогенными вариантами в гене CYP21 (CYP21A2) Локализация: короткое плечо 6-й хромосомы (HLA-комплекс) Типы мутаций Точечные микроконверсии (75-80%) между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P Крупные делеции и конверсии (20-25%) — приводят к тяжелым формам Редкие спорадические варианты Фенотип-генотипическая корреляция Сохранение > 5% активности фермента Неклассическая форма Активность фермента 0-2% (крупные делеции, сплайсинг-мутации) Классические формы Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых патогенных вариантов гена CYP21 при различных формах ВДКН Сольтеряющая форма Вирильная форма Неклассическая форма I172N I2spl E3del R356W Q318X Кластер Е6 L306insT CYP21A2/CYP21A1P ↔ I172N P453S ↔ P30L ↔ V281L P453S P30L P105L R339H V304M G375S Компаунд-гетерозиготные состояния Клиническая картина определяется более «легким» патогенным вариантом Особенности у взрослых Более высокая чувствительность минералокортикоидных рецепторов Патогенные варианты сольтеряющей формы (у детей) могут проявляться как простая вирильная форма Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ Патогенный вариант Клинические признаки заболевания (%) I2spl/I2spl Сольтеряющая 85% Вирильная 15% I172N/I172N Сольтеряющая 21% Вирильная 78% E3del/E3del Сольтеряющая 100% R356W/R356W Сольтеряющая 100% Гипертоническая форма ВДКН Причина: патогенные варианты гена CYP11B Локализация: 8 хромосома (8q21-q22) Фермент: 11β-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1) Вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников Отвечает за биосинтез кортизола Регулируется АКТГ (механизм отрицательной обратной связи) Наиболее частый патогенный вариант — R448H Изолированный дефект 11β-гидроксилазы 2 типа (альдостерон-синтетазы) К ВДКН не относится Патогенез дефицита 21-гидроксилазы Нарушается синтез кортизола → избыток АКТГ (механизм отрицательной обратной связи) Стимулирует корковый слой надпочечников Вызывает гиперплазию Накопление предшественников кортизола и андрогенов Вследствие ферментативного блока Схема стероидогенеза Примечания. P450scc (CYP11A1) – 20,22-десмолаза, или «фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина» (scc — от англ. side chain cleavage); StAR – cтероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) – 17α-гидроксилаза; P450c17 + b5 – 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3βHSD2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 17βHSD5 – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) – 21-гидроксилаза; P450c11β (CYP11B1) – 11β -гидроксилаза; 11βHSD2 – 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) – альдостеронсинтаза; ДГЭА – дегидроэпиандростерон; 5αR2 – 5-альфа-редуктаза 2 Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (Р450с21) Примечания. P450scc (CYP11A1) – 20,22-десмолаза, или «фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина» (scc — от англ. side chain cleavage); StAR – cтероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) – 17α-гидроксилаза; P450c17 + b5 – 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3βHSD2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 3αHSD – 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназа; 17βHSD5 – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) – 21-гидроксилаза; P450c11β (CYP11B1) – 11β -гидроксилаза; 11βHSD2 – 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) – альдостеронсинтаза; ДГЭА – дегидроэпиандростерон; 5αR1 – 5-альфа-редуктаза 1; 5αR2 – 5-альфа-редуктаза 2 Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (в сокращенном виде) Патогенез гипертонической формы ВДКН (дефицит 11β-гидроксилазы) Аналогичен дефициту 21-гидроксилазы Главное отличие Ферментативный блок располагается ниже Нарушение конверсии дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон Механизм повышения артериального давления Избыток ДОК Обладает минералокортикоидной активностью Является основной причиной гипертензии Роль метаболитов ДОК (18-гидрокси- и 19-оксо-метаболиты) Также обладают минералокортикоидными свойствами Патогенез ВДКН вследствие дефицита 11β-гидроксилазы Эпидемиология Дефицит 21-гидроксилазы (классические формы) Распространенность в мире 1:14000 – 1:18000 живых новорожденных Распространенность в РФ (по данным скрининга) В среднем: 1:9638 В отдельных регионах: от 1:5000 до 1:12000 Дефицит 21-гидроксилазы (неклассическая форма) Распространенность в общей популяции 1:500 – 1:1000 В изолированных этнических группах (евреи Ашкенази) 1:50 – 1:100 Гипертоническая форма ВДКН (дефицит 11β-гидроксилазы) Частота встречаемости В мире: ~1:100000 новорожденных Среди евреев Марокко: 1:5000 – 1:7000 В России: не изучена Остальные формы Описаны в виде отдельных клинических наблюдений МКБ Адреногенитальные расстройства (E25) E25.0 — Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов E25.8 — Другие адреногенитальные нарушения E25.9 — Адреногенитальное нарушение неуточненное Классификация Формы ВДКН Липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протеина) Дефицит 20,22-десмолазы Дефицит 17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы Дефицит 21-гидроксилазы Дефицит 11β-гидроксилазы Дефицит оксидоредуктазы Дефицит 21-гидроксилазы — самая частая форма (> 90% случаев) Неклассическая Классические Вирильная Сольтеряющая О рекомендации Оригинальная версия — Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) Кодирование по МКБ: E25.0, E25.8, E25.9 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество акушеров-гинекологов Список сокращений 17ОНР — 17-гидроксипрогестерон HLA-комплекс — Human Leucocyte Antigens (система генов тканевой совместимости человека) TART — Testicular Adrenal Rest Tumors (образования в яичках из остаточной надпочечниковой ткани) АГ — Артериальная гипертензия АКТГ- Адренокортикотропный гормон АРП — Рениновая активность плазмы крови ВДКН — Врожденная дисфункция коры надпочечников ГК — Глюкокортикоиды ГФ ВДКН — Гипертоническая форма ВДКН ДОК — Дезоксикортикостерон ЖКТ — Желудочно-кишечный тракт ИМТ — Индекс массы тела КГК — Комбинированные гормональные контрацептивы ЛПВП — Липопротеиды высокой плотности МК — Минералокортикоиды нВДКН — Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников НПО — Наружные половые органы НТГ — Нарушение толерантности к глюкозе ОГТТ — Оральный глюкозотолерантный тест ОХС — Общий холестерин СД — Сахарный диабет