Забрюшинные неорганные саркомы

Определение Забрюшинные неорганные саркомы (ЗНС) Группа неорганных мезенхимальных опухолей с различными линиями дифференцировки и вариабельным потенциалом злокачественности Данная группа новообразований не включает Опухоли коры надпочечника (адренокортикальная аденома/рак) Опухоли мозгового вещества надпочечника (феохромоцитома, нейробластома) Опухоли забрюшинных параганглиев (параганглиомы, ганглионеврома) Мезенхимальные опухоли органов малого таза Независимо от локализации мезенхимальные новообразования могут быть классифицированы по Линии дифференцировки Биологического потенциала Драйверных генетических аномалий Степени злокачественности (шкала FNCLCC) В связи с тем, что для отдельных мезенхимальных опухолей до сих пор не установлен нормальный клеточный аналог, правильнее говорить не о гистогенезе, а о линии дифференцировки, если таковая известна Этиология и патогенез Этиологические факторы не установлены Липосаркомы представляют собой злокачественные мезенхимальные опухоли из опухолевых липоцитов/липобластов разной степени дифференцировки Гистогенетическим источником их развития чаще всего является Жировая ткань паранефральной клетчатки Жировая ткань брыжейки ободочной или тонкой кишки Лейомиосаркомы – вторая по частоте после липосарком группа забрюшинных опухолей Это злокачественные мезенхимальные опухоли из гладкомышечных клеток. Имеют два гистогенетических источника развития забрюшинной локализации Миоциты брыжейки тонкой кишки Мышечные клетки стенки нижней полой вены и ее висцеральных ветвей В соответствии с этим выделены Забрюшинные неорганные лейомиосаркомы Лейомиосаркомы нижней полой вены и почечных вен Злокачественные опухоли из клеток оболочек периферических нервов (злокачественные шванномы) – третья по распространенности группа забрюшинных неорганных опухолей Это опухоли нейроэктодермального происхождения, формирующиеся из Шванновских клеток Периневральных фибробластов (нейрофибросаркомы) Другие гистологические типы встречаются значительно реже Эпидемиология В России отсутствуют эпидемиологические данные о заболеваемости ЗНС ЗНС составляют около 15% от пациентов мягкотканными саркомами Некоторые виды сарком ассоциированы с наследственными синдромами Приблизительно у 5% пациентов с нейрофиброматозом возникают мягкотканные саркомы Наиболее часто из оболочек периферических нервов Десмоидные опухоли встречаются у 7.5%-16% пациентов с семейным полипозом МКБ Особенность кодирования ЗНС — данные опухоли относятся к мягкотканным саркомам Многие гистологические формы мягкотканных сарком крайне редко диагностируются забрюшинно у взрослых пациентов По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) ЗНС имеют код С48.0 Классификация Международная гистологическая классификация В таблице №1 приведены гистологические типы мезенхимальных опухолей, которые могут локализоваться забрюшинно Таблица №1. Гистологические типы мезенхимальных новообразований с первичной забрюшинной локализацией Линия дифференцировки Код МКБ-О Гистологический тип опухоли Липогенная 8851/3 Липосаркома высокодифференцированная 8858/3 Липосаркома дедифференцированная 8852/3 Липосаркома миксоидная 8854/3 Липосаркома плеоморфная 8859/3 Липосаркома миксоидная плеоморфная Гладкомышечная 8890/3 Лейомиосаркома Скелетно-мышечная 8910/3 Рабдомиосаркома эмбриональная 8920/3 Рабдомиосаркома альвеолярная 8912/3 Рабдомиосаркома веретеноклеточная/ склерозирующая 8901/3 Рабдомиосаркома плеоморфная Фибробластическая 8815/1 Солитарная фиброзная опухоль 8815/3 Солитарная фиброзная опухоль, злокачественная 8825/1 Воспалительная миофибробластическая опухоль Оболочки периферических нервов 9540/3 Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов Эндотелиальная 9120/3 Ангиосаркома Неизвестная 8714/3 Периваскулярная эпителиоидная опухоль (ПЭКома) 9040/3 Синовиальная саркома 8804/3 Эпителиоидная саркома, проксимальный тип 9260/3 Саркома Юинга, внескелетная 8963/3 Внепочечная рабдоидная опухоль 8806/3 Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль 8803/3 Недифференцированная круглоклеточная саркома 8802/3 Недифференцированная плеоморфная саркома 8801/3 Недифференцированная веретеноклеточная саркома В соответствии с критериями Классификаций опухолей мягких тканей и костей ВОЗ принято выделять 4 клинико-прогностические группы мезенхимальных новообразований (см. таблицу №2) Таблица №2. Клинико-прогностические группы мезенхимальных новообразований Группа Типичный представитель Доброкачественные опухоли Липома, шваннома, лейомиома Инфильтративные, неметастазирующие опухоли Атипичная липоматозная опухоль (высокодифференцированная липосаркома) Инфильтративные, редко метастазирующие опухоли* Солитарная фиброзная опухоль Воспалительная миофибробластическая опухоль Злокачественные опухоли** Дедифференцированная липосаркома Лейомиосаркома Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов *– Частота метастазирования в данной группе не превышает 2 % случаев **– Истинные саркомы с частотой метастазирования 20–100 % Стадирование В основу стадирования включены размер опухоли, степень злокачественности и наличие (отсутствие) отдаленных метастазов Размер опухоли Т1 – опухоль ≤5 см Т2 – опухоль >5 см ≤10 см Т3 – опухоль >10 см ≤15 см Т4 – опухоль >15 см Степень злокачественности (G) G1 – низкая степень злокачественности G2, G3 – высокая степень злокачественности Таблица №3. Стадирование забрюшинных неорганных сарком по системе TNM (8 издание, 2017 г) Стадия T N M Степень злокачественности IA T1 N0 M0 Низкая, GX IB T2, T3, T4 N0 M0 Низкая, GX II T1 N0 M0 Высокая IIIA T2 N0 M0 Высокая IIIB T3, T4 N0 M0 Высокая IIIB Любая Т N1 M0 Любая IV Любая Т Любая N M1 Любая Генетические аномалии забрюшинных сарком Все мезенхимальные опухоли в зависимости от генетической аномалии, лежащей в основе их развития, условно могут быть разделены на две большие группы Типичным видом драйверных мутаций для первой являются транслокации, для второй – иные мутации Саркомы с простым («транслокационные») кариотипом Саркомы с сложным кариотипом («нетранслокационные» саркомы) В сложных диагностических случаях оценка генетических аномалий способна уточнить гистологический тип опухоли Ц елесообразно выполнение молекулярно-генетического исследования с целью уточнения подтипа опухоли В таблице №4 приведен список диагностически значимых генетических аномалий мезенхимальных новообразований забрюшинного пространства, способных оказать существенную помощь в верификации гистологического типа опухоли Таблица №4. Основные генетические аномалии мезенхимальных новообразований забрюшинного пространства Гистологический тип опухоли Диагностически значимая генетическая аномалия Основные методы диагностики Липосаркома высоко- и дедифференцированная Амплификация гена MDM2 Амплификация гена CDK4 FISH FISH Липосаркома миксоидная Транслокация FUS-DDIT3 Транслокация EWSR1-DDIT3 FISH FISH Липосаркома плеоморфная Отсутствие амплификации генов MDM2 и CDK4 FISH Липосаркома миксоидная плеоморфная Отсутствие транслокаций FUS/EWSR1-DDIT3 и отсутствие амплификации гена MDM2 Диагностика синдрома Ли–Фраумени (мутация гена ТР53) FISH, секвенирование по Сэнгеру Лейомиосаркома Факультативно: диагностика наследственных синдромов: синдром Ли–Фраумени (мутация гена ТР53), ретинобластома (мутации гена RB1) NGS Рабдомиосаркома эмбриональная Отсутствие транслокаций гена FOXO1 Диагностика наследственных синдромов: синдром Кастелло мутации гена HRAS), нейрофиброматоз 1 типа (мутации гена NF1), синдром Нунана, синдром Беквита–Видемана, синдром Ли–Фраумени (мутация гена ТР53) FISH, ПЦР, секвенирование по Сэнгеру, NGS Рабдомиосаркома альвеолярная Транслокация PAX3-FOXO1 Транслокация PAX7-FOXO1 FISH FISH Рабдомиосаркома плеоморфная Нет – Солитарная фиброзная опухоль (в т.ч. злокачественная и дедифференцированная) Транслокация NAB2-STAT6 ИГХ, FISH Воспалительная миофибробластическая опухоль Перестройка гена ALK Факультативно: перестройка генов ROS1 и NTRK3 ИГХ, FISH ИГХ, FISH Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов Диагностика наследственного синдрома – нейрофиброматоз 1 типа (мутации гена NF1) NGS Ангиосаркома Факультативно: амплификация гена MYC при ангиосаркомах, ассоциированных с лимфостазом, и после лучевой терапии FISH ПЭКома Перестройка гена TFE3 FISH Синовиальная саркома Транслокация SS18-SSX1 Транслокация SS18-SSX2 Транслокация SS18-SSX4 FISH FISH FISH Эпителиоидная саркома Утрата гена SMARCB1 (INI1) ИГХ Саркома Юинга Транслокация EWSR1-FLI1 Транслокация EWSR1-ERG и другие редкие транслокации с участием генов EWSR1 или FUS FISH Внепочечная рабдоидная опухоль Диагностика наследственных синдромов: синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли 1 (мутации в гене SMARCB1), реже – синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли 2 (мутации в гене SMARCА4) NGS Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль Транслокации гена EWSR1 FISH, ПЦР Недифференцированная плеоморфная саркома Отсутствие мутаций в генах IDH1 и IDH2, мутации в генах H3F3A, H3F3B ПЦР Степень злокачественности сарком В соответствии с рекомендациями Классификаций ВОЗ для определения гистологической степени злокачественности саркомы при исследовании биопсийного и операционного материала патологоанатомом должна использоваться система Fédération Nationale des Centers de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) Все мезенхимальные новообразования, по своему биологическому потенциалу относящиеся ко 2-й и 3-й клинико-прогностическим группам (т.е. не являющиеся истинными саркомами), не подлежат градации по системе FNCLCC Атипичная липоматозная опухоль (синоним – высокодифференцированная липосаркома) Воспалительная миофибробластическая опухоль Солитарная фиброзная опухоль (СФО) Система FNCLCC основана на полуколичественной оценке следующих морфологических параметров (таблица №5) Степень дифференцировки клеток опухоли Число митозов в 10 полях зрения при увеличении ×400 Объем очагов некроза в опухоли Для наиболее часто встречающихся гистологических типов сарком в таблице №6 приведена балльная система оценки уровня дифференцировки опухоли Трехступенчатая система градации FNCLCC сопоставима с бинарной градацией сарком, подразделяющей их на опухоли низкой (low grade, что эквивалентно G1 по FNCLCC) и высокой степени злокачественности (high grade, эквивалент G2–G3 по FNCLCC) Таблица №5. Система гистологической градации FNCLCC Оценка (баллы/Grade) Дифференцировка опухоли 1 Клетки опухоли в значительной степени сходны с нормальным зрелым аналогом 2 Опухоль имеет известную линию дифференцировки 3 Эмбриональные и недифференцированные опухоли, а также опухоли с неизвестной линией дифференцировки Митотический индекс 1 0–9 митозов 2 10–19 митозов 3 ≥20 митозов Объем некроза в опухоли 0 Некроз отсутствует 1 50 % Степень злокачественности (дифференцировка + митотический индекс + объем некроза = сумма баллов) Grade 1 2–3 Grade 2 4–5 Grade 3 6–8 Таблица №6. Балльная система оценки степени дифференцировки сарком (FNCLCC) Гистологический тип саркомы Дифференцировка (баллы) Высокодифференцированная липосаркома 1 Высокодифференцированная лейомиосаркома 1 Высокодифференцированная злокачественная опухоль оболочек периферических нервов 1 Миксоидная липосаркома 2 Типичная лейомиосаркома 2 Типичная злокачественная опухоль оболочек периферических нервов 2 Круглоклеточная (миксоидная) липосаркома 3 Плеоморфная липосаркома 3 Дедифференцированная липосаркома 3 Рабдомиосаркома 3 Низкодифференцированная/плеоморфная лейомиосаркома 3 Низкодифференцированная/эпителиоидная ангиосаркома 3 Низкодифференцированная злокачественная опухоль оболочек периферических нервов 3 Синовиальная саркома 3 Саркома Юинга 3 Эпителиоидная саркома 3 Рабдоидная опухоль 3 Недифференцированная плеоморфная саркома 3 Как и любая прогностическая шкала, система FNCLCC имеет ограниченное применение и не способна предсказать клиническое течение абсолютно всех сарком, независимо от их анатомической локализации У ряда сарком степень злокачественности способна возрастать по мере прогрессирования заболевания (лейомиосаркома, миксоидная липосаркома, ангиосаркома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов) G1 → G2 → G3 В морфологическом заключении после исследования патологоанатомом должен быть отмечен факт увеличения злокачественного потенциала опухоли У других сарком высокая степень злокачественности (G3) независимо от гистологического варианта опухоли или статуса прогрессирования всегда остается неизменной (синовиальная саркома, эпителиоидная саркома, все плеоморфные саркомы, рабдоидная опухоль, семейство сарком Юинга) Ни для одной из сарком не типично снижение степени злокачественности, т.е. повышение клеточной дифференцировки В связи с неэффективностью системы FNCLCC не нуждаются в градации степени злокачественности такие новообразования, как Малигнизированная СФО Неорганная ПЭКома Оценка риска метастазирования при СФО имеет свои особенности В таблице №7 приведена одобренная ВОЗ шкала оценки риска метастазирования СФО Таблица №7. Модифицированная шкала оценки риска метастазирования солитарной фиброзной опухоли (2017) Признак (фактор риска) Пороговое значение признака Значение признака (баллы) Возраст на момент постановки диагноза < 55 ≥ 55 0 1 Число митозов в 10 полях зрения при ×400 0 1–3 4 0 1 2 Максимальный размер опухоли, см 0–4,9 5–9,9 10–14,9 ≥ 15 0 1 2 3 Доля очагов некроза в опухоли < 10 % ≥ 10 % 0 1 Риск метастазирования (сумма баллов) Низкий 0–3 Умеренный 4–5 Высокий 6–7 Оценка степени морфологического регресса сарком В соответствии с рекомендациями Коллегии американских патологов (CAP, 2021) и International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR, 2021) патоморфологическая оценка выраженности лечебного патоморфоза мягкотканной саркомы проводится путем подсчета доли жизнеспособных опухолевых клеток в остаточной опухоли Данный показатель должен быть отражен патологоанатомом в гистологическом заключении при исследовании операционного материала радикально удаленной саркомы в виде непрерывной шкалы (от 0 до 100 %) Принимая во внимание крупные размеры большинства сарком, оценку объема массивных очагов некроза проводить в 2 этапа Макроскопически – при вырезке операционного материала Микроскопически – при исследовании гистологических препаратов На препаратах трепанобиопсий или инцизионных биопсий оценка лечебного патоморфоза сарком после неоадъювантного лечения не выполняется О рекомендации Оригинальная версия — Забрюшинные неорганные саркомы Кодирование по МКБ: C48.0, C48.8 Год утверждения (частота пересмотра): 2024 Пересмотр не позднее: 2026 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии» Список сокращений АЛТ – аланинаминотрансфераза АПХТ – адъювантная полихимиотерапия АСТ – аспартатаминотрансфераза AФП – альфа-фетопротеин БДУ – без дополнительных уточнений БРВ – безрецидивная выживаемость ВАШ – Визуально-аналоговая шкала оценки болевого синдрома ВБП – время без прогрессирования в/в – внутривенно(ый) ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения рчГ-КСФ – рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] ДИ – доверительный интервал ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЗНО – злокачественные новообразования ЗНС – забрюшинная неорганная саркома ИГХ – иммуногистохимия/иммуногистохимическое исследование КТ – компьютерная томография ЛДГ – лактатдегидрогеназа ЛМС – лейомиосаркома ЛС – липосаркома ЛТ – лучевая терапия (радиотерапия) ЛФК – лечебная физкультура МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра МКБ-О – Международная классификация онкологических заболеваний МОВ – медиана общей выживаемости МРТ – магнитно-резонансная томография НАПХТ – неоадъювантная полихимиотерапия НПВ – нижняя полая вена ОВ – общая выживаемость ОО – общий ответ ОШ – отношение шансов ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией РОД – разовая очаговая доза РПЗ – репрезентативные поля зрения РЭА – раковый эмбриональный антиген СД – суммарная доза СМТ – саркома мягких тканей СОД – суммарная очаговая доза СФО – солитарная фиброзная опухоль УЗИ – ультразвуковое исследование УДД – уровень достоверности доказательств УУР – уровень убедительности рекомендаций ХГ – хорионический гонадотропин ХТ – химиотерапия ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ – электрокардиография эндоУЗИ – эндоскопическое ультразвуковое исследование ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная объединенная группа онкологов) FDA – Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) FISH – fluorescence in situ hybridization (флуоресцентная гибридизация in situ ) MSI – microsatellite instability (микросателлитная нестабильность) mTOR – mammalian target of rapamycin (мишень рапамицина млекопитающих) NGS – next generation sequencing (секвенирование нового поколения) RECIST – Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (критерии оценки эффекта при солидных опухолях) TMB-H – опухолевая мутационная нагрузка высокого уровня (high tumor mutational burden) ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты # – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label, офф-лейбл)